糖尿病口服药物

1、口服药品治疗 第1页惯用口服抗糖尿病药品分类促进胰岛B细胞分泌胰岛素制剂： 磺脲类降糖药（SUs） 格列奈类（瑞格列奈、那格列奈）促进外周组织增加葡萄糖利用药品: 双胍类（二甲双胍）抑制肠道葡萄糖吸收药品: -糖苷酶抑制剂胰岛素增敏剂（TZDs）： 噻唑烷二酮类，双胍类第2页胰岛素促泌剂 经过作用于胰岛B细胞膜受体，促使胰岛素释放，从而产生降糖效果SU 临床使用已经有数十年历史，种类较多。SU是当前临床上用于治疗2型糖尿病主要药品之一。格列奈类 新型降糖药-那格列奈、瑞格列奈第3页 药 名mg/片用量mg每日服药次数半衰期小时作用时间甲磺丁脲50015002-3328 6-8格列本脲2.52.

2、5-101-31016-24格列奇特40，8080-1601-3101212-24格列吡嗪2.5，55-201-377-24格列喹酮3060-1201-3128-10格列美脲1，2，31-615924惯用磺脲类药品第4页磺脲类药品降糖机制 胰腺内作用机制： 促使细胞敏感钾离子（+）通道关闭，是刺激胰腺细胞释放胰岛素主要机制；胰腺外作用机制： 增加外周葡萄糖利用，第1、2代可能继发于葡萄糖毒性作用改进。第三代亚莫利可增加胰岛素敏感性。 第5页格列美脲特点 格列美脲与受体呈“开-关”式结合与解离 胰岛素分泌由血糖及药品浓度双重调整 临床研究和实践中亚莫利发生低血糖机会及严重程度低于其它SU 拟胰岛

3、素作用，增强胰岛素敏感性第6页磺脲类药品适应症可作为非肥胖2型糖尿病一线用药；老年患者或以餐后血糖升高为主者宜选取短效类，如格列吡嗪、格列喹酮；轻中度肾功效不全患者可选取格列喹酮；病程较长，空腹血糖较高2型糖尿病患者可选取中长期有效类药品（如格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪控释片）。FPG13.9mmol/L、有很好胰岛功效、新诊疗糖尿病、胰岛细胞抗体(ICA)或谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)阴性糖尿病患者对磺脲药品反应良好 第7页磺脲类药品使用方法适适用于2型糖尿病病人，非肥胖者首选小剂量起步餐前服用（餐前半小时）剂量随血糖改变调整可与双胍类、糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类、胰岛素适用第8页

4、禁忌症1型糖尿病患者；妊娠糖尿病或其它特殊类型糖尿病；2型糖尿病患者有严重肝肾功效异常者；对磺脲类降糖药品过敏者；在发生糖尿病急性合并症如糖尿病酮症酸中毒时，或并有严重慢性合并症者；在有应激情况下，如有严重创伤、大手术、严重感染等。 第9页副作用低血糖：增加药品低血糖事件主要原因有高龄，饮酒，肝肾疾病，各种药品相互作用。体重增加 其它不良反应 ：恶心，呕吐，胆汁淤积性黄疸，肝功效异常，白细胞降低，粒细胞缺乏，贫血，血小板降低，皮疹对心血管系统可能影响 ：影响缺血预适应第10页SUR1/Kir 6.2胰岛细胞SUR2A/Kir 6.2心脏SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌From Lebovi

5、tz HE. Diabetes Rev. 1999;7:139-153.Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-919.磺脲类受体存在部位第11页 缺血性预适应是心脏本身保护一个主要功效 其生理基础为心肌细胞KATP激活，通道开放 磺脲类降糖药药理作用为关闭细胞膜上KATP 对心肌细胞亦相关闭作用，不一样磺脲此种作用有差异：格列本脲抑制缺血预适应，而格列美脲无不良影响 糖尿病患者伴缺血性心脏病者应选择对细胞选择性高、较少影响心脏缺血性预适应品种第12页磺脲类药品原发失效指应用SU三个月，血糖无显著下降。排除患者饮食依从性问题或高血糖

6、毒性作用。病例选择不妥是最可能原因，即选择了细胞功效已显著衰退糖尿病患者（包含1型糖尿病和T2D患者） 第13页SU继发失效指使用SU最少一年，空腹血糖曾经两次降至8mmol/L以下（排除原发失效），SU已用至最大治疗剂量3个月，但空腹血糖仍10mmol/L，GHbA1c9.5%。继发失效大部分原因不明，可能是糖尿病疾病逐步发展过程，造成细胞功效进行性减退。每年发生率约为5%10%。第14页继发失效常见原因患者原因：饮食依从性差、服药方式错误、生活方式改变和精神压力增大等。疾病原因：选择了一些细胞功效迟缓衰退特殊糖尿病类型，如线粒体糖尿病、LADA。合并降低胰岛素敏感性并发病，如隐性感染等。治

7、疗原因：长久接触大剂量SU，细胞对SU产生“抵抗”、高血糖降低药品吸收和毒性作用、同时使用致糖尿病药品，如皮质醇等。第15页格列奈类 Repaglinide (瑞格列奈)Nateglinide (那格列奈)第16页作用机制与SU类似，作用位点也是胰岛细胞膜KATP，经过与SUR1结合造成Kir6.2关闭，最终造成细胞胞吐作用，促进胰岛素分泌与SUR1结合部位与SU不一样，结合和解离速度更加快、作用时间更短，药品吸收速度更加快恢复餐后早期胰岛素分泌时相作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖效果更加好、发生低血糖机会更低。 第17页适应症 正常体重2型糖尿病患者尤其以餐后血糖升高为主者；不能使用

8、二甲双胍或胰岛素增敏剂肥胖或超重患者；不能固定进食时间患者。 第18页使用方法及用量 “进餐服药，不进餐不服药”，采取灵活给药方式；它能够单独使用，也可与除SU外其它口服降糖药或胰岛素适用。初始剂量为0.5mg，最大单剂量为每次主餐前4mg，每日总最大剂量为不超出16mg。老年患者或有轻度肾功效损害患者不需调整剂量。第19页副作用 耐受性良好，对血脂代谢无不良影响；仅少数患者有轻度副作用，头昏、头痛、上呼吸道感染、乏力、震颤、食欲增加，低血糖。可增加体重；低血糖发生率较SU低，且多在白天发生，而SU则趋于晚上发生。 第20页抑制肝葡萄糖生成药品双胍类药品第21页作用机制 抑制过多内源性肝葡萄糖

9、生成是二甲双胍降低血糖主要机制，是改进肝脏对胰岛素抵抗，抑制糖异生结果。改进周围组织（骨骼肌、脂肪组织）对胰岛素敏感性，增加对葡萄糖摄取和利用；减轻体重：可降低内脏和体内总脂肪含量，主要是抑制食欲、降低能量摄取结果其它：增加肠道利用葡萄糖、抑制脂肪酸氧化、延缓葡萄糖吸收、改进血脂异常 第22页适应症2型糖尿病病人一线用药，肥胖者首选对糖耐量异常病人非常有效，有预防作用在非肥胖型2型糖尿病患者与磺脲类药联用以增强降糖效应1型糖尿病患者与胰岛素联用，可加强胰岛素作用，降低胰岛素剂量；在不稳定型（脆型）糖尿病患者中应用，可使血糖波动性下降，有利于血糖控制 第23页使用方法和用量初始剂量为每日三次，每

10、次250mg。治疗3-5天后空腹血糖开始下降，1至2周调整剂量。每日剂量1500mg可取得最大降糖疗效80%-85%。国内推荐最大剂量不超出每日mg，国外惯用至每日2550mg（850mg，每日三次）、最大剂量每日3000mg。 第24页二甲双胍禁忌症糖尿病酮症酸中毒，需用胰岛素治疗； 严重肝病（如肝硬化）、肾功效不全、慢性严重肺部疾病、心力衰竭、贫血、缺氧、酗酒；感染、手术等应激情况。妊娠期妇女；年纪65岁；进食过少患者。有乳酸酸中毒史，显著视网膜病。因为抑制线粒体氧化还原能力，二甲双胍不适合用于线粒体糖尿病患者。第25页二甲双胍在2型糖尿病治疗中作用控制血糖 不增加体重 不产生低血糖 无高

11、胰岛素血症增加肝脏和肌肉对胰岛素敏感性 肝脏：降低空腹血糖 肌肉：帮助保持一整天血糖水平降低各种心血管危险原因 脂质异常 血凝异常 直接血管作用第26页-葡萄糖苷酶抑制剂阿卡波糖：主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖消化过程；伏格波糖：选择性抑制双糖水解酶（麦芽糖酶、蔗糖酶） 米格列醇：同上第27页作用机制 可逆性（竞争性）抑制小肠上皮细胞刷状缘-糖苷酶，延缓其将淀粉、寡糖、双糖分解为葡萄糖，从而减慢葡萄糖吸收速度，使餐后血糖高峰低平，降低餐后血糖。作用部位在小肠上段，连续约4-6小时。对葡萄糖吸收过程没有影响。对空腹血糖无直接作用，但可经过降低餐后高血糖、减轻葡萄糖毒性作用，改进胰岛素抵抗而轻

12、度降低空腹血糖 第28页-葡萄糖苷酶抑制剂作用机理双糖酶葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖阿卡波糖-伏格列波糖-第29页适应症空腹血糖在6.1-7.8mmolL-1 、餐后血糖升高为主患者，是单独使用AGI最正确适应症空腹、餐后血糖均升高患者，可与其它口服降糖药或胰岛素适用治疗糖耐量异常，可延缓或降低T2D发生 第30页使用方法及用量小剂量开始，逐步加量可降低副作用。开始剂量25mg，天天一到二次，2-4周增加25mg，直至血糖良好控制或到最大剂量。普通最大剂量天天为300毫克。必须与第一口饭同时嚼碎服下。第31页副作用 常见腹胀不适、腹泻、胃肠排气增多等胃肠道副反应，可随治疗时间延长而减弱，大多

13、二周后缓解，极少部患者出现可逆性肝功效异常单独使用AGI不会引发低血糖。当与其它药品适用时出现低血糖，只能用葡萄糖口服或静脉注射，口服其它糖类或淀粉无效。不宜与助消化淀粉酶、胰酶适用。第32页禁忌症炎症性肠病血肌酐大于177mol L-1 （2.0mg/dl）18岁以下妊娠及哺乳者禁用 第33页胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类（TZDs)第34页TZDs是80年代初研制环格列酮(Ciglitazone)曲格列酮(Troglitazone，TRG)罗格列酮(Rosiglitazone，RSG)吡格列酮(Pioglitazone，PIO) 统称噻唑烷二酮类，或称格列酮类(G1itazones)第35页降糖

14、作用 ：作用于肌肉、脂肪组织核受体-过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）后，增加众多影响糖代谢相关基因转录和蛋白质合成，最终增加胰岛素作用。非降糖作用：对心血管疾病各种危险因子都有一定改进作用，降低血压、增强心肌功效、改进血管内皮细胞功效、增强纤溶活性、抑制血管平滑肌细胞增殖，增加HDL-C和LDL-C浓度、降低血浆游离脂酸(FFA) 、降低尿白蛋白排泄量。作用机制第36页噻唑烷二酮对心血管危险原因影响高血糖 40-60 mg/dl胰岛素抵抗 25%血管作用 有益甘油三酯 10-25%LDL氧化 降低LDL/HDL百分比 无改变LDL-C 5-15%sd LDL-C 降低体重 2-5%第37

15、页噻唑烷二酮类作用机制噻唑烷二酮类Cusi, 1999脂肪细胞 胰岛素敏感性 = 葡萄糖转化 脂肪合成 脂肪分解和FFA排出 脂肪细胞数目 leptin 和 TNF-a 分泌 (?) 血浆 FFAMuscle肝脏?b-细胞肌肉? 葡萄糖摄取 肝糖产生 胰岛素分泌 ?第38页适应症适适用于肥胖/超重T2D患者。TZD单独使用疗效略逊二甲双胍和SU，但与其它降糖药品适用则表现出其独特疗效。加用TZD可显著改进SU继发失效患者血糖。与胰岛素联用治疗肥胖T2D患者时，TZD在深入降低血糖同时，降低外源性胰岛素用量。即使同为促进胰岛素作用药品，二甲双胍主要作用部位是肝脏，而TZD则是骨骼肌，二者适用显示

16、良好效果。 第39页水肿、水潴留和贫血：常见副作用。体重增加，与水潴留、脂肪含量增加、改进血糖控制相关。TZD造成体内脂肪含量再分布，增加脂肪主要积聚在皮下TZD早期产品曲格列酮曾引发致死性肝损害，故在TZD使用前后应定时检验肝功效。罗格列酮可增加上呼吸道感染发生率，匹格列酮升高肌酸激酶，机理不明。副作用第40页慎用或禁用于心功效不全患者，尤其和胰岛素适用或使用大剂量时。对心肌梗塞、心绞痛、心肌病和高血压性心脏病等，可能引发心力衰竭(伴随循环血浆容量增加有可能诱发心力衰竭)。以最小有效剂量开始，逐步增加剂量可能有利于了解患者对水潴留敏感性。肝功效或肾功效障碍，严重贫血。禁忌症第41页其它研制中

17、新药肝糖生成抑制剂糖异生抑制剂胰岛素降解抑制剂食欲抑制剂PPAR激动剂，PPAR和PPAR双重激动剂其它：ACE抑制剂、受体阻滞剂、钒酸盐及中草药等。第42页a. GLP1类似物:肠促胰岛素(又称肠降血糖素)类似物.促进胰岛素分泌,抑制胰升糖素释放代表药品:礼来企业研制GLP1类似物Byetta(Exenatide)b.DDP-抑制剂:经过抑制DPP-(负责降解GLP1酶)活性来维持体内GLP1水平代表药品:默克企业Januvia(sitagliptin phosphate)和诺华企业vildagliptin,前者已在墨西哥上市c. PPAR/双重激动剂:过氧化物酶体增殖物活化受体,双重激动剂

18、.它不但含有噻唑烷二酮类药品降低胰岛素抵抗作用,而且还可改进脂质代谢过程代表药品:默克企业Muraglitizar 主要新型降糖药第43页GLP-1是肠促胰岛素（又称肠降血糖素，是一个在餐后分泌、有利于控制血糖激素）家族中一员，它含有促进胰岛素分泌，抑制胰升糖素释放，抑制胃排空，增加细胞数量等作用 第44页临床评价及不良反应： 对于那些使用二甲双胍类药品无效患者，在血糖控制方面本品最少与磺酰脲类药品一样有效。 此药似乎不会引发患者体重增加，其造成低血糖风险也非常小。第45页与抗凝药适用，可增强其抗凝血作用，造成出血倾向西咪替丁可增加双胍类药品生物利用度，降低肾去除率与胰岛素适用，降血糖作用加强治疗药品相互作用双胍类药品相互作用第46页SUs药品相互作用水杨酸类、磺胺类、保泰松、氯霉素、利血平、受体阻滞剂等能够增强其降血糖效应。机制：降低葡萄糖异生，降低磺脲类药品与血浆蛋白