糖尿病及降糖药物培训

1、糖尿病及降糖药品朝阳药房内训资料第1页糖尿病糖尿病是一组以高血糖为特征代谢性疾病。高血糖则是因为胰岛素分泌缺点或其生物作用受损，或二者兼有引发。糖尿病时长久存在高血糖，造成各种组织，尤其是眼、肾、心脏、血管、神经慢性损害、功效障碍。第2页分型： 四种类型1 型 5% 细胞破坏2 型 90% 胰岛素抵抗伴胰岛素分泌不足特异型 23% 继发性妊娠期 2% 妊娠中发生第3页脂毒性与糖毒性作用步骤肝糖输出和周围组织利用糖能力 胰岛素分泌功效不全胰岛素分泌 细胞功效损伤胰岛素抵抗作用组织对胰岛素反应 高血糖血症1.基因2.糖毒性1.肥胖2.家族史3.不良生活习惯糖毒性高胰岛素血症FFA 脂毒性第4页2型

2、糖尿病发病机理胰 岛 素 分 泌 减 少肝 糖 生 成 增 加肝 脏高 血 糖 症葡 萄 糖 摄 取 减 少肌 肉American Diabetes Association. Medical Management of Non-Insulin-Dependent (Type II)Diabetes. 3rd ed. Alexandria, VA: American Diabetes Association: 1994胰 腺第5页2型糖尿病发病及发展: 第6页确诊： 三条标准空腹血糖 7.0mmol/L 重复一次餐后血糖 11.1mmol/L 重复一次OGTT 2小时血糖11.1mmol/L第7

3、页调整异常（IGR）： 糖尿病前期（prediabetes)空腹血糖异常（IFG）：5.66.9mmol/L糖耐量减低（IGT）： OGTT 2h 血糖 7.811mmol/L第8页评定病情：HbA1c和FA糖化血红蛋白（HbA1c）6%糖化白蛋白（果糖胺FA）280mol/L第9页胰岛素抵抗和心血管危险性遗传肥胖老年运动 ，久坐胰岛素抵抗高胰岛素血症血糖FFA肝脏运动 -细胞分泌胰岛素 FFAVLDL-C HDL-C 平滑肌细胞 LDL-受体活性 脂蛋白合成 肾上腺活性 Na+潴留 Ca+潴留 2型糖尿病脂蛋白血症粥样硬化高血压J.Diabetes Complications 1998； 2

4、：110第10页危险原因和并发症微血管病变眼睛肾脏神经大血管病变缺血性心脏病中风周围血管病变足高血糖高血压血脂异常凝血功效障碍吸烟第11页治疗： 血糖目标水平 普通人群 70岁者 空腹血糖 4.46.0mmol/L 6.08.0mmol/L餐后血糖 4.47.8mmol/L 8.010.0mmol/L糖化血红蛋白 6.5% 7.5%第12页治疗： 其它目标水平血压 130/80mmHg体重指数 25总胆固醇 4.5mmol/LLDL-C 2.5mmol/LHDL-C 1.1mmol/L第13页国际糖尿病联盟代谢综合症定义危险因子腹型肥胖*男女甘油三酯 HDL-C男女血压空腹血糖判定水平腰围90

5、 cm 80 cm 150 mg/dL(1.7 mmol/L) 40 mg/dL(1.03 mmol/L) 50 mg/dL(1.3 mmol/L) 130/85 mmHg100 mg/dL(5.6 mmol/L)*腰围依据人种定义第14页不一样人种代谢综合症诊疗腰围定义国家/人种 腰围 欧洲 男 94 cm 女 80 cm 南亚男 90 cm 女 80 cm 中国 男 90 cm 女 80 cm 日本 男 85 cm 女 90 cm 第15页降糖药品第16页糖尿病药品分型促胰岛素分泌剂 非磺脲类药品（格列奈类）：瑞格列奈(诺和龙) 那格列奈(唐力) 磺脲类药品:第一代：甲苯磺丁脲（D860）

6、 氯磺丙脲 第二代：格列本脲（优降糖） 格列吡嗪（瑞易宁） 格列齐特（达美康/美吡达） 格列喹酮（糖适平） 第三代: 格列美脲 (亚莫利)增加胰岛素敏感性 双胍类药品: 二甲双胍(格华止及GENERICS) 胰岛素增敏剂: 罗格列酮(文迪雅) 吡格列酮(艾汀)葡萄糖苷酶抑制剂:阿卡波糖(拜唐苹/卡博平)伏格列波糖(倍欣)胰岛素诺和灵甘舒霖第17页商品名化学名制造企业作用机制研究及试验诺和龙/孚来迪瑞格列奈诺和诺德/森豪刺激1相INS分泌唐力那格列奈诺华刺激1相INS分泌NAVIGATOR达美康格列齐特施维雅长久有效磺脲类瑞易宁格列吡嗪辉瑞磺脲类糖适平格列喹酮北京万辉磺脲类亚莫利/伊瑞格列美脲安

7、万特/达因磺脲类DREAM拜唐苹/卡博平阿卡波糖拜耳/华东-糖苷酶抑制剂STOP荟萃分析倍欣伏格列波糖武田-糖苷酶抑制剂文迪雅罗格列酮葛兰素史克PPAR-r激动剂GOOD艾汀/卡司平吡格列酮大阳/华东PPAR-r激动剂第18页胰岛素释放促进剂 磺酰脲类 第一代产品 : 20 世纪 50 年代 甲苯磺丁脲 (D860) 第二代产品 : 20 世纪 80 年代 达美康、美呲达、优降糖 第三代产品：亚莫力（格列美脲） 格列萘类：瑞格列奈 相 同 : 作用机制 不 同 : 药代动力学、副作用 第二代产品起效快、作用时间短 可经胆道排泄 , 轻度肾损害患者可使用第19页胰岛素释放促进剂不足 治 疗 失

8、效 率 高 : 原 发 10 15% 继 发 每年 5 10% 作 用 于 胰 腺 , 可 引 起 高 胰 岛 素 血 症 和 低 血 糖 与 其 他 药 物 作 用 , 可 增 加 低 血 糖 危 险 增 加 体 重 没有对心血管危险原因保护作用 肝、肾 功 能 损 害 时 慎 用 严 重 内 科 和 外 科 应 激 状 态 时 治 疗 无 效 严 重 肾 衰 、儿童及 妊 娠 时 禁 用第20页阿 卡 波 糖 特 点 口服制剂 , 与每餐第一口饭同时服用 机 制 : 竞争性抑制小肠刷状缘 a - 糖苷酶 降低肠道葡萄糖吸收 特 点 : - 显著降低餐后血糖 - 对胰岛素抵抗 、脂质水平和体

9、重无影响 - 不被吸收 , 肾衰患者可使用第21页阿 卡 波 糖 局 限 性对降低空腹血糖无直接作用且疗效弱 降低HbA1c最大效应不超出1.0左右 胃肠道副反应发生率高且严重 : 发生率 40 70% 无长久临床观察证实其对长久并发症 及心血管病多重危险原因益处 显著升高转氨酶 , 美国 FDA 要求天天使用不能 超出600mg 18 岁以下患者、妊娠期、哺乳期妇女禁用第22页噻唑烷二酮类(TZD) 格列酮类作用机制：激活过氧化酶增殖活性受体 ，提升肌肉/脂肪组织 对胰岛素敏感性作用：降低空腹血糖，餐后血糖；最大临床推荐剂量降低HbA1C 1.0 1.2% 脂代谢： 罗格列酮(文迪亚) -

10、HDL， 总胆固醇， LDL (大而疏LDL)；对甘油三酯作用与基线水平相关 匹格列酮(艾汀) - HDL，甘油三酯 与二甲双胍(格华止)，磺酰脲类和胰岛素联合使用，疗效增加主要不良反应：钠水潴留，水肿，心衰；肝毒性；体重增加第23页格华止盐酸二甲双胍片第24页生物利用度 50 60% , 主要由小肠吸收 食物延缓其吸收血 浓 度 最高峰值 1 2 g/ml血浆半衰期 1.5 4.9 小时药学半衰期 二室分布（红细胞为第二储备室），17小时代 谢 不在肝脏代谢清 除 12 小时内药品 90% 以原形从肾脏 , 经过 肾小球滤过及肾小管分泌而去除格华止药代动力学特点第25页Stumvoll et

11、 al. Lancet 葡萄糖合成胰岛素糖摄取脂肪分解脂肪酸血糖格华止作用机制次要作用路径主要作用路径次要作用路径第26页葡萄糖转运体1(GLUT1)葡萄糖转运体4(GLUT4)胰岛素受体底物1（IRS1）磷酸烯醇丙酮酸（PEPCK）葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）固醇调整元件结合蛋白1 （SREBP1）-脂肪酸合酶（FAS）-乙酰辅酶A羧化酶(ACC)1 激素敏感性脂肪酶（HSL）脂肪酸葡萄糖格华止AMPK活性甘油三酯格华止作用机制生化水平第27页格华止含有胰岛素增敏作用UKPDS Group. Lancet 1998; 352: 854-865.血浆胰岛素0 2 4 6 8 10磺脲类胰

12、岛素饮食格华止糖化血红蛋白 (HbA1C)格华止磺脲类饮食胰岛素67890246810随机分组后时间(年)中位 % HbA1C-50-2502550随机分组后时间 (年)中位改变 (pmol/L)第28页格华止是唯一能够降低体重口服降糖药磺脲类和格列奈类格华止 TZD(格列酮类)-糖苷抑制剂 FPG (mg/dL)6070607035402030 HbA1C (%) 1.02.0 1.52.0 1.01.5 0.71.0 TG升高或无作用 下降下降或无作用 NAHDL-CNA轻度增加 升高 NALDL -C NA下降 升高或无作用NA体重 增加下降升高NA 血清胰岛素 增加显著下降 显著下降

13、无作用 Ann Intern Med. 1999;131:281-303第29页UKPDS 34, Lancet 1998; 352: 854-8650 2 4 6 8 10体重二甲双胍常规治疗(仅控制饮食)格列苯脲胰岛素氯磺丙脲-5-2.502.557.510随机化后时间 (年)平均改变 (kg)UKPDS: 二甲双胍对体重作用第30页均数,治疗时间: 6个月。体重 (kg)BMI (Kg/m2)总体脂 (L)总皮下脂肪 (L)腹部皮下脂肪 (L)内脏脂肪 (L)肌肉质量与基础状态相比改变- 3.3- 1.2- 2.8- 2.1- 1.2- 0.6 0 与基础状态相比下降% 4% 4% 9%

14、 7%11%15%没有改变P值 0.0060.0060.0140.0250.013 0.01 NS格华止对体脂分布作用Kurukulasuriya R et al. Diabetes. 1999;48:A315 (Abstract 1399.5).第31页格华止使用剂量小结在500 mg - 2550 mg/d剂量范围内有效最小有效量：约500 mg/d 最正确控制血糖效果： mg/d对肥胖患者有额外益处：2550 mg/d 第32页 胃 肠 道 反 应 - 轻 度、短 暂、自 限 - 与 食 物 同 服 可 减 轻 维 生 素 B12 吸 收 减 少 - 长 期 治 疗 产 生 , 无 显

15、著 临 床 意 义 乳 酸 水 平 增 高 - 轻 度 增 高 , 餐 后 明 显 - 减 少 乳 酸 糖 异 生 , 但 不 增 加 骨 骼 肌 乳 酸 生 成 - 伴 严 重 肾 功 能 不 全 可 导 致 乳 酸 中 毒格 华 止 临 床 安 全 性第33页药品相关性不良反应 Am J Med 1997; 103（6）: 491* p 5ug/ml 血乳酸水平 5mmol/L、血PH下降 乏力肌痛、呼吸困难、嗜睡、非特异性腹部不适 体温不升、低血压、顽固性心动过缓乳 酸 酸 中 毒第35页第一项表明能够在各种族高危（IGT）人群中预防2型糖尿病发生大规模临床试验 由权威美国糖尿病、消化和

16、肾病研究院 (NIDDK)牵头 全美27个临床研究中心参加格华止第二个里程碑意义研究DPP (Diabetes Prevention Program)N Engl J Med ; 346: 393-403第36页分组：第1组：改变生活方式，（低脂，锻炼150分钟/周 体重7。第2组：格华止治疗（850mg，一天两次）第3组：对照组，应用抚慰剂药片第4组：接收标准饮食、运动与曲格列酮治疗格华止第二个里程碑意义研究DPP (Diabetes Prevention Program)N Engl J Med ; 346: 393-403第37页Diabetes Prevention Program0

17、1 2 3 4010203040抚慰剂 (n=1082)二甲双胍 (n=1073, P0.001 vs 抚慰剂)糖尿病累积发生率 (%)危险性下降二甲双胍：31%生活方式改变：58%强化生活方式改变 (n=1079, P0.001 vs 抚慰剂)N Engl J Med ; 346: 393-403第38页44%31%11%11.67.610.810.89.625 44n = 100045 59n = 586 60n = 648转为2型糖尿病患者数(人数/1000人)抚慰剂格华止6.71612840DPP研究结果：格华止更有利于预防中青年IGT患者转变为T2DMN Engl J Med ; 3

18、46: 393-403第39页16128401.3%1.6%5.3%9.08.87.68.914.37.022 30n = 104530 35n = 955 35n = 1149转为2型糖尿病患者数(人数/1000人)抚慰剂格华止BMIDPP研究结果：格华止更有利于预防超重IGT患者转变为T2DMN Engl J Med ; 346: 393-403第40页DPP: 格华止停用后疗效020406080无糖尿病糖尿病无糖尿病糖尿病停药前停药后格华止抚慰剂OR 95% CI P 停药前 0.66 0.540.82 0.001 停药后 0.75 0.620.92 0.005 Modified on

19、Diabetes Care ;26:977第41页DPP 结论两种干预伎俩耐受性与安全性均良好。两种干预伎俩对全部种族、不论男女都有效。强化生活方式能降低糖尿病发生危险达 58%, 格华止能降低糖尿病发生危险达 31%.格华止更适合用于超重及青、中年IGT患者格华止预防2型糖尿病发生疗效稳定，可靠N Engl J Med ; 346: 393-403Diabetes Care ;26:977第42页“将糖尿病发病每向后延缓1年，意味着多得到了1年无痛苦、无残疾生活，而且无需所以而增加医疗支出，DPP发觉向遏制并最终逆转2型糖尿病高发目标迈出了重大一步” -Dr. Allen Spiegel D

20、PP研究责任人之一,国家糖尿病、消化和肾病研究所(NIDDK)主任格华止第二个里程碑意义研究DPP (Diabetes Prevention Program)第43页格华止VS拜糖苹 格华止 拜糖苹降糖 全方面降糖 主要降餐后血糖改进IR 能 不能大血管保护 有 无体重 维持或减轻 不改变循证医学证据 UKPDS DPP MeRIA7 MeRIA41 STOP-NIDDMIDF指南中地位 超重、肥胖 一线 三线非超重、肥胖 一线 一线价格 第44页拜唐苹联适用药顺应性极差UKPDS显示拜唐苹胃肠道副反应发生率达40在UKPDS第一年和第三年拒绝服用阿卡波糖百分比为51%和61%ADA评价因胃肠

21、道不良反应而退出治疗百分比高第45页从MeRIA 7 到MeRIA 41 荟萃分析： 阿卡波糖是否真正降低2型糖尿病患者终点事件危险？第46页MeRIA7荟萃分析对使用阿卡波糖治疗2型糖尿病患者7 项随机对照试验进行荟萃分析采取Cox回归模型对心血管指标进行分析主要终点： 1）心血管事件发病率和死亡 率 2）代谢指标：血糖、胰岛素和血脂 3）不良反应Hanefeld M et al. Eur Heart J. Jan;25(1):10-6. 第47页阿卡波糖对2型糖尿病患者心血管事件影响Cox 百分比风险模型0.00610.43680.52690.45580.22510.67840.01200

22、.38830.480.880.192.050.311.810.361.580.211.450.242.560.160.800.451.360.650.620.750.750.550.780.360.79任一心血管事件心血管死亡卒中/脑血管意外外周血管病变心衰血管再通术心肌梗死心绞痛P 值95% 可信区间危险系数心血管事件Hanefeld M et al. Eur Heart J. Jan;25(1):10-6. 第48页阿卡波糖是否 真降低糖尿病相关终点事件？第49页MeRIA41荟萃分析背景（一） 不一样糖尿病治疗指南对阿法糖苷酶抑制剂（AGI）主要性并未达成一致 荷兰糖尿病治疗指南和英国皇

23、家全科医师学会： 提议只有当其它降糖药品有禁忌症时，才使用AGI，并提供对应文件支持 欧洲糖尿病治疗指南和美国糖尿病协会： 推荐AGI作为糖尿病治疗一线用药或与其它药品联合应用，但未提供对应文件支持Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. ;28(1):154-63 MeRIA7研究结果显示阿卡波糖可降低2型糖尿病患者心肌梗死危险第50页MeRIA41荟萃分析对最少历时12周、使用AGI单药治疗41项随机、双盲、对照试验进行荟萃分析采取Meta-分析方法对已经有41项研究结果进行系统评价和定量统计合并主要终点： 1）糖尿病相关终点事件发病率和死亡 率 2）代谢

24、指标：血糖、胰岛素和血脂 3）不良反应Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. ;28(1):154-63第51页PNS vs 抚慰剂糖尿病相关终点事件包含心肌梗死、心绞痛、中风、截肢、失明和肾衰阿卡波糖对2型糖尿病患者终点事件发生率和死亡率无影响Holman RR, et al. Diabetes Care. 1999;22(6):960-4第52页 阿卡波糖用量超出50mgtid时，降糖效果无改变阿卡波糖用量（tid）50mg100mg200mg300mgVan de Laar FA, et al. Diabetes Care. ;28(1):154-63

25、第53页阿卡波糖不良反应含有剂量依赖性阿卡波糖用量（tid）50mg100mg200mg300mgVan de Laar FA, et al. Diabetes Care. ;28(1):154-63第54页阿卡波糖对2型糖尿病患者血脂水平无影响血脂种类药品影响甘油三酯降低0.09mmol/l P0.06总胆固醇HDL-C无影响无影响LDL-C无影响Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. ;28(1):154-63第55页MeRIA41荟萃分析结论 阿卡波糖不能降低2型糖尿病患者终点事件发生率和死亡率 阿卡波糖不能改进2型糖尿病患者血脂异常 阿卡波糖用量超出

26、50mg，tid时，其疗效无改变，不良反应显著增多Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. ;28(1):154-63第56页MeRIA41较MeRIA7荟萃分析更客观MeRIA7MeRIA41入选试验41项联合检索权威生物医学文件数据库7项包含医药企业内部资料试验方法单药和联用其它降糖药单药治疗调查偏倚发表偏倚无有有无混杂偏倚有无Van de Laar FA, et al. Diabetes Care. ;28(1):154-63Hanefeld M et al. Eur Heart J. Jan;25(1):10-6. 第57页ADA对各类降糖药品药理作用

27、评价药品胰岛素分泌肝糖输出外周糖摄取磺酰脲类二甲双胍-糖苷酶抑制剂 罗格列酮 胰岛素 DIABETES CARE , 24(S1)第58页格华止是唯一被证实降低大血管并发症口服降糖药心血管保护作用循证医学证据格华止UKPDS 34有独立于降糖糖苷酶抑制剂不确定格列酮类磺脲类无待研究无格列奈类待研究无口服降糖药UKPDS 33MeRIA41荟萃分析第59页IGT干预STOP-NIDDM研究共9个国家40个研究中心参加评价拜唐苹对IGT转变成2型糖尿病延缓或预防作用第60页阿卡波糖在不一样年纪IGT患者中降低2型糖尿病进展危险程度比较IGT干预STOP-NIDDM研究第61页格华止对中青年IGT干预包含白人、非洲裔美国人、西班牙人、美洲印第安人和亚洲人第62页不一样人群IGT发病机制差异第63页格华止干预IGT从改进胰岛素抵抗入手阿卡波糖干预I