筛检与诊断试验

1、1 筛检与诊断试验张丽娟 Ph.D.同济大学医学院第1页概述筛检和诊疗试验评价提升筛检效率方法2第2页第一节 概 述一 筛检1 定义 经过快速试验和其它检测办法，在健康人群中去主动发觉那些未被识别病人或有缺点人。筛检仅是一个初步检验，对筛检试验阳性者必须深入确诊，对确诊病人再采取必要治疗办法。3第3页4 筛查起源于19世纪结核病预防。一直以来广泛利用于慢性病早期诊疗。从疾病防治过程来看，它属于一级和二级预防；筛检第4页5从对象和目标来看，它含有突出公共卫生意义；从实施来看，它要求检测方法快速、简便、经济、安全。第5页6第6页2 筛检分类 按对象范围 整群筛检(mass screening) 对

2、一定范围内人群全体对象开展普遍筛查，也称普查 选择性筛检(selective screening) 依据流行病学特征选择高危人群进行筛检 7第7页 按项目多少 单项筛检（single screening) 用一个筛检试验检验某一疾病。 多项筛检（multiple screening)同时使用多项筛检试验方法筛查多个疾病。 8第8页3 筛检目标 到达二级预防：“三早”办法到达一级预防：危险原因筛检可使一些慢性病到达一级预防了解疾病自然史开展流行病学监测9第9页（1） 筛检疾病应是重大社会问题，即劳动力丧失、资源消耗、对家庭和社会影响较大严重病、多发病104 筛检实施标准第10页（2） 有有效治疗

3、方法：假如对筛检出来疾病或缺点毫无治疗方法与方法，或治疗效果不显著，则没有筛检必要11第11页（3） 有深入确诊方法与条件（4） 该病自然史明确（5） 含有较长可识别潜伏期或临床前期：假如可识别潜伏期太短，经过筛检发觉病例数较少12第12页（6）效益要高于成本，筛检费用要与整个医疗费用相平衡。 （7）筛检工作应是一项连续性工作，而不应该是一次性计划。 13第13页（8）筛检方法必须有高准确性和可靠性，且方法简便、价廉、安全性好，易为检验者掌握并为被检验者乐于接收。 14第14页（1）造成巨大卫生资源浪费，如筛检疾病发病率、死亡率很低时。（2） 给病人或高危人群带来很大精神压力，如被筛检疾病无有

4、效治疗方法。（3） 给社会造成压力。从社会、经济、人文等多方面考虑。 15不宜筛检条件第15页 多形性卟啉症是一个罕见遗传性肝代谢异常，普通情况下不表现任何症状，但假如因为偶服巴比妥类或磺胺类药品，则有造成麻痹而死亡危险。16例子第16页当前已可应用一个粪便生化试验筛检出该种隐性病例。筛检试验费用为2元/人。据预计，人群中该病患病率为4/百万，隐性病例误服上述两药后急性发作发生率为25，发作者病死率为25。17例子第17页 试问:应用上述筛检试验进行筛检是否恰当可行？18第18页答案： 假设我们要挽救这种疾病一个患者生命，需要筛检400百万人，花费800百万元。实际上不可行。19第19页 领先

5、时间(lead time):是指从筛检发觉到该病人因症状而去就诊时间间隔。领先时间长疾病，在筛检发觉后，有时间加以诊疗、治疗。其结果优于症状显著后自动就医。20第20页二 诊疗试验以可疑病人为观察对象，在可疑患某病者中深入把病人与可疑有病但实际无病者区分开来。21第21页筛检试验诊疗试验对象健康人或无症状病人可疑病人目标把病人及可疑病人与无病者区分开来 病人与可疑有病但实际无病人区分开来要求快速、简便、高灵敏度科学性、准确性费用简单、廉价 普通花费较贵处理阳性者须深入作诊疗试验方便确诊 结果阳性者要随之以治疗 筛检试验与诊疗试验区分第22页23三 筛检和诊疗试验研究方法 1. 选择标准方法（金

6、标准）金标准（Gold Standard）指是一个公认，可靠能将有病和无病分开标准方法。第23页24目：将研究人群准确地分为有病和无病两组第24页*病理学检验、手术、尸体解剖、特殊影像学诊疗、微生物学培养以及生物学标志含有检测是含有普遍意义金标准25第25页26冠心病:冠状动脉造影肿瘤:病理学检验肾结石:手术发觉第26页27 金标准含有创伤性，所以探求一些新诊疗方法（诊疗试验），并比较其与金标准差异、得失及推广价值有现实意义。 第27页282. 选择病例病例代表性： 临床各型 ( 轻、中、重 ) 临床各期 ( 早、中、晚 ) 有没有并发症第28页293. 选择对照*需要与研究疾病判别 其它病人

7、*健康人第29页4 样本大小计算样本量相关原因灵敏度特异度显著性检验水平允许误差30第30页31n=Z2（1-p)pn:样本量Z：标准正态离差：允许误差，普通在0.05-0.10P：灵敏度或特异度，灵敏度预计病例组，特异度预计对照组样本量第31页32第32页5 资料整理金标准累计有病无病试验阳性真阳性(a)假阳性(b) 总阳性人数(r1)阴性假阴性(c)真阴性(d)总阴性人数(r2)累计患者总数(c1)正常人总数(c2)受检总人数(N)33第33页第二节 筛检和诊疗试验评价 将待评筛检试验与诊疗目标疾病标准方法-“金标准”进行同时盲法比较，判定对疾病“诊疗”真实性和价值。 34第34页35筛查

8、和诊疗方法评价与选择程序金标准特定人群病人非病人待评价筛查方法评价指标阳性阴性阳性阴性一 评价方法第35页36评价筛检和诊疗试验四格表金标准筛检试验病例组非病例组累计阳性a（真阳性）b（假阳性）a+b阴性c（假阴性）d（真阴性）c+d累计a+cb+da+b+c+d第36页37评价指标 真实性 可靠性 效益第37页38真实性(validity)又称准确度(accuracy)和效度(validity)，是指诊疗试验所取得测量值与实际情况符合程度。灵敏度、特异度、假阴性率、假阳性率、约登指数、似然比第38页（一）真实性1 灵敏度(Sensitivity, Se)又称真阳性率，是指将实际有病人正确地判

9、断为患者能力。(a/a+c) 100；39二评价筛检和诊疗试验指标是 否阳性 a b阴性 c d第39页 假阴性率(false negative rate, FN)，又称漏诊率，是将实际有病者判断为非病者百分率(c/a+c) 100；假阴性率1灵敏度。40是 否阳性 a b阴性 c d第40页2 特异度(Specificity, Sp)又称真阴性率，是在金标准诊疗为“无病”例数中，经诊疗试验检测为阴性例数百分比，将该试验将实际无病人正确判为非患者百分比(d/b+d) 100 ；41是 否阳性 a b阴性 c d第41页假阳性率(false positive rate，FP)又称误诊率，是由金标

10、准诊疗为“无病”例数中，诊疗试验结果为阳性百分比，即指实际无病而被该试验错误地判断为有病百分比 (b/b+d) 100 ；假阳性率1特异度。42是 否阳性 a b阴性 c d第42页 某人应用酶联免疫吸附试验法（ELISA）检测血清中癌胚抗原（CEA）以筛检结、直肠癌。应用该筛检试验对部分结、直肠癌病人和正常人血清中CEA进行检测，结果以下表。43例如：第43页结、直肠癌病人与正常人血清CEA测定结果CEA结、直肠癌病人正常人累计阳性14216阴性399102累计1710111844第44页Se=14/17=82.35%Sp=99/101=98.02%假阴性率=1-Se=3/17=17.65%

11、假阳性率=1-Sp=2/101=1.98%45第45页假阳性假阴性真阳性真阴性灵敏度与特异度关系第46页灵敏度和特异度特点当试验方法和阳性标准固定时，每个诊疗试验灵敏度和特异度是恒定。改变筛检试验正常和异常临界点会影响灵敏度和特异度。Se高，Sp就降低，一样， Sp高，Se就降低47第47页选择标准标准假如疾病早期或及时诊疗将有利于病人治疗和康复，漏诊将会造成严重后果，并用现成治疗方法，应将试验诊疗标准定在高灵敏度水平，尽可能把病人测出来48第48页对于一些治疗效果不理想疾病，而误诊将会对病人造成严重心理、生理和经济上影响，应将标准定在高特异度水平，尽可能排除病人49第49页当灵敏度和特异度同

12、等主要时？选择哪个指标？可选约登指数似然比50第50页3 正确诊疗指数（约登指数Youdens index, YI），综合评价真实性指标，反应了诊疗试验发觉病人与非病人总能力。 r 1（假阳性率假阴性率） （灵敏度特异度）1r值范围在01之间。r越大，准确性越高，试验真实性越好。51第51页4 似然比(likelihood ratio, LR)是同时反应灵敏度和特异度复合指标即筛检或诊疗试验中病例组出现某种检验结果概率与对照组中出现对应结果概率之比。52第52页阳性似然比(positive likehood ratio, LR)： 病人中出现某种检测结果阳性概率是非病人多少倍53第53页诊疗（

13、筛检）试验结果展现阳性时实际患病与不患病机会比，阳性似然比越大诊疗价值越高54第54页阴性似然比(negative likehood ratio, -LR)： 筛检试验结果假阴性率与真阴性率之比55第55页病人中出现某种检测结果阴性概率是非病人多少倍，表示错判阴性可能性是正确判断阴性可能性倍数。-LR越小，诊疗价值越高56第56页受试者工作特征曲线ROC曲线(receiver operator characteristic curve)，依据专业知识，对病例组和对照组测定结果进行分析，确定测定值上下限、组距以及分界值，按选择组距间隔列出累积频数分布表，分别计算出全部分界值灵敏度，以灵敏度为纵坐

14、标（真阳性率），1-特异度为横坐标（假阳性率），将全部分界值灵敏度和1-特异度对应点连成曲线。57第57页完美与无用ROC曲线真阳性率即灵敏度假阳性率 即1特异度机率线(chance line)(diagonal reference line)第58页诊疗准确度较低（0.9）0.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0FPRTPRA0.938ROC曲线下面积（Area）与诊疗准确度高低高 0.90-1.00 = excellent (A)中 0.80-0.90 = good (B) 0.70-0.80 = fair (C)低 0.60-0.70 = poor (D)

15、 0.50-0.60 = fail (F)第59页60实例：采取骨髓诊疗作为金标准，对100例缺铁性贫血疑似患者进行确诊，患该病者为异常组(34例)，未患该病者为正常组(66例)。为了考查红细胞平均容积（MCV）诊疗缺铁性贫血效果，测得每一个体MCV值以下：第60页61表 红细胞平均容积骨髓诊疗MCV结果正常组60666869717173747474767777777778787979808081818182828383838383838384848484858586868687888888898989909091919293939394949494969798100103异常组5258626

16、5676869717272737374757677777879808081818182838485858688889092第61页实例：MCV诊疗缺铁性贫血 连续性资料两组频率分布 0.3 0.2 0.100.10.20.3556065707580859095100105组段上限值异常组频率正常组频率第62页实例SPSS输入格式State Variable 骨髓诊疗Test Variable MCV结果0正常组1异常组Value of State Variable：1第63页SPSSGraphsROC Curve界面假如试验测量值越小患病可能性越大时应改变默认Options第64页SPSS输出

17、结果第65页SPSS输出结果第66页SPSS输出结果第67页SPSS输出结果第68页69实例：某放射医生将已知实际分类影像，按必定正常、可能正常、疑似异常、可能异常、必定异常，分别分为1、2、3、4、5五类。第69页State VariableTest VariableFrequency Variable第70页实例：放射医生影像分类 单个有序分类资料两组频率分布-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.10.20.30.40.512345分类异常组频率正常组频率第71页实例SPSS输入格式State Variable 组别Test Variable 诊疗分类0正常组1异常组Value o

18、f State Variable：1第72页SPSSGraphsROC Curve界面假如试验测量值越小患病可能性越大时应改变默认Options在调用Graphs前，必须先用DataWeight Casesby: 频数数据加权频数第73页图 放射医生影像分类ROC曲线0.00.20.40.60.81.00.00.20.40.60.81.0FPRTPR双正态机率线工作点第74页ROC曲线小结ROC曲线反应了灵敏度与特异度间平衡 (增加灵敏度将降低特异度；增加特异度将降低灵敏度)。 第75页在ROC曲线空间，假如曲线沿着左边线，然后沿着上边线越紧密，则试验准确度越高。 在ROC曲线空间，假如曲线沿

19、着机会线（45度对角线）越紧密，则试验准确度越低。 76第76页在诊疗界值（cutpoint）处正切线斜率就是该试验值对应阳性似然比（likelihood ratio，LR)。在ROC曲线空间左下角LR+最大，伴随曲线从左下往右上方移动，LR+逐步减小。ROC曲线下面积是主要试验准确度指标。 77第77页 可靠性（reliability）又称信度，指某一筛检方法在相同条件下重复测量同一受试者时，所获结果一致性。78（二 )可靠性第78页影响原因:个体本身差异、测量仪器、试剂等试验条件所致变异、观察变异。79第79页 评价指标符合率Kappa值变异系数80第80页 1 符合率（agreement

20、/consistency rate）假如试验测量是阳性和阴性、正常与异常这么定性指标，则用符合率来表示可靠性，符合率越高，可靠性越好81第81页2 变异系数82假如试验测量史诸如血压、血糖等计量指标，则可用变异系数来表示可靠性，变异系数越小，可靠性越好变异系数（测定值均数标准差/测定均数） 100第82页 3 Kappa值83诊疗试验一致性检验存在两种情况（1）评价待评价诊疗试验方法与金标准一致性第83页84（2）评价两种化验方法对同一个样本（化验对象）化验结果一致性、两个医务工作者对同一组病人诊疗结论一致性、同一医务工作者对同一组病人前后进行两次观察作出诊疗一致性等第84页Kappa分析：考

21、虑了机遇原因对一致性影响 Kappa值=实际一致性/非机遇一致性85第85页Kappa值 一致性强度 0.40较差0.400.75普通0.75很好86Kappa值判断标准 第86页两位眼科医生对100张眼底图象诊疗结果87乙医生甲医生累计轻或无视网膜病中或重度视网膜病轻或无视网膜病46(a)10(b)56(r1)中或重度视网膜病12(c)32(d)44(r2)累计58(c1)42(c2)100(N)Kappa=N(a+d)-(r1c1+r2c2)/N2- (r1c1+r2c2=0.55第87页筛检（诊疗）试验 患病情况 累计患者非患者+16580245-45730775累计2108101020

22、88某病患病情况与筛检（诊疗）结果关系例第88页89计算结果灵敏度=165/（165+45）100%=78.6%特异度=730/（80+730） 100% =90.1%正确指数=78.6%+90.1%-1=68.7%阳性似然比=78.6%/9.9%=7.94符合率=（165+730）/1020 100%=87.7%假阴性率=45/（165+45） 100%=21.4%假阳性率=80/（80+730） 100%=9.88Kappa指=0.65第89页 从临床实用价值角度来反应试验效益。评价指标： 临床诊疗价值预测值 生物学效果评价病死率、生存率 卫生学经济效益成本90（三 ）筛检试验效益第90页

23、1 临床诊疗价值预测值（predictive value)：又称诊疗价值，是试验结果临床诊疗价值评价主要指标，从临床实用价值角度来反应试验效益。91第91页92医生最关心问题： 1. 试验阳性时患病概率多大？ 2. 试验阴性时不患病概率多大？第92页1 临床诊疗价值预测值（predictive value)：阳性预测值PV(+)指诊疗试验阳性结果中真正患有该病可能性(a/a+b) 100 93 是否阳性ab阴性cd第93页阴性预测值PV(-)指诊疗试验阴性结果中真正未患该病可能性(d/c+d) 100 94 是否阳性ab阴性cd第94页灵敏度越高，阴性预测值越高特异度越高，阳性预测值越高与受检

24、人群目标疾病患病率（P）亲密相关 第95页2 生物学效果评价（1）病死率：病死率降低（2）生存率：普通可用1、3、5年或生存率96第96页3 卫生经济学效益（1）成本效益分析(cost-benefit,CBA)：实施筛检计划投入总费用与其所取得经济效益比值，投入费用和经济效益均以货币单位来衡量97第97页（2）成本效应分析(cost-utility analysis,CUA)：是评定实施筛检计划投入费用与所取得生命质量改进之间关系98第98页（3）成本-效果分析 (cost-effectiveness,CEA)：评定实施筛检计划投入费用与所取得生物学效果关系。效果是指经过筛检或诊疗试验所取得社会效益，如发觉一例早期病人成本、延长一年寿命成本及降低一个残疾成本等99第99页选择患病率高人群展开筛检优化试验方法联合试验100第三节 提升试验效率方法第100页选择患病率高人群，