0710谈时辰药理学的实用价值

1、谈时辰药理学的实用价值时辰药理学(chronopharmacology)又称时间药理学，是自20世纪50年代开始研究的一门边缘学 科。近20年来，世界各国开展了广泛的药理效应、药物动力学和不良反应与生物节律的关系的研究， 并得到迅速发展。经研究证实，很多药物的作用与人们的生物节律有着极其密切的关系。同一种药物同 等剂量因给药时间不同，作用也不一样。运用时辰药理学知识制定合理的给药方案，对提高药物疗效， 降低不良反应和药物用量具有很重要的临床价值。1生物节律性的作用人体的各种生理活动都有不以人们意志为转移的节律性。如正常自然分娩大多在早晨5：00至7： 00之间；患者死亡较多在早晨1：00至6：

2、00； 体温高峰多在下午3：00至6：00；女孩第一次月经 来潮往往在晚秋和初冬；男子睾丸素的含量一般在9 月份达高峰； 甚至白细胞数量、血压、心率也有 昼夜节律性变化。总之人的一切生理活动都存在客观的生物节律性，许多疾病的发作、症状缓解和加重 都有明显的周期性节律变化，胆绞痛、偏头痛等的峰值在夜晚，而类风湿关节炎疼痛的峰值在凌晨，膝 骨关节炎疼痛的峰值在下午。据对1022例慢性稳定型心绞痛患者总计33999次发作进行了分析，发现 0：00至6：00时发作次数最少， 6：00时以后增多， 10：00至11：00时达发作高峰。这一节律在劳 累性心绞痛特别显著。不稳定型心绞痛的发作高峰则集中于6：

3、00至12：00时之间。口服普萘洛尔80mg, 上午8：00时服药者可获得最大的血药浓度峰值，为14：00服药的1倍以上；铁剂的吸收也有明显的 昼夜节律，下午19： 00时服用铁剂较上午7： 00时吸收率可增加1倍。在7： 00时前臂注射利多卡因， 其局部麻醉作用可维持20min,而在15： 00时注射可维持52min, 3： 00时又降至25min。因此，根据 生物节律性作出科学的用药决策，合理地选择用药时间，对提高疗效、减少不良反应十分有益。时辰药理学在临床用药中的作用目前国内外对多种药物已经进行了时辰药理的研究,为时辰药理介入临床实际用药打下了基础。现 在临床给药方式存在着某些弊端, 由

4、于用药方式不当,某些疾病的病程相对延长,以至于不能达到较 好的治疗效果,而时辰药理学将会最大限度地弥补上述不足,为临床正确用药提供理论依据。2.1降压药的时辰应用：人的血压在1d内起伏不定，呈两峰一谷”状态，即上午9： 00至11： 00、 下午16： 00至18： 00最高,晚上18： 00时起缓慢下降至次日凌晨2： 00至3： 00时最低。尤其是老 年高血压患者的波动频率更明显，出血性卒中多发生于白天，缺血性卒中多发生于夜间。一般降压药的 作用是在服药后0.5h出现，23h达峰。因此高血压患者应将服药时间由传统的3次/d改为上午7： 00和下午 14： 00两次为宜，使药物作用达峰时间正好

5、与血压自然波动的两个高峰期吻合，产生最好的 降压效应。轻度高血压患者切忌在晚上入睡前服药，中、重度患者入睡前也只能服白天量的1/3。尼群 地平、卡托普利均以清晨服用为好。吲达帕胺、美多洛尔、氨氯地平等降压药上午9： 00至10： 00或 下午14：00至 16：00 服用为宜，胍乙啶上午服用疗效最好，但引起直立性低血压最明显，而下午应用 又不足以降低血压，故上午应减量，下午则需增加剂量。利尿药的时辰应用：氢氯噻嗪宜早上7：00 服用，不良反应最少。呋噻米于上午10：00 服用作用 最强。糖皮质激素类药的时辰应用：人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律，必须长期服用糖皮质激素(GC)类药时，采用早晨

6、1次给药或隔日早晨1次给药的用法，可以减轻对下丘脑一腺垂体一肾上腺 皮质系统的反馈抑制而减少肾上腺皮质功能下降、甚至皮质萎缩的不良后果。如地塞米松、泼尼松等控 制某些慢性疾病时，采用隔日给药法，即把48h用药量在早饭后8： 00 1次服用，其疗效较每日用药 好，不良反应小。有人观察到1d 4次以相同间隔给予泼尼松龙2.5mg,可使肾上腺皮质激素内源性分泌 减少 50%，而在清晨 1 次给予 10mg 则几乎无影响。强心苷的时辰应用：心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和西地兰等强心苷类药物的敏感性以凌晨4： 00最高，比其他时间给药的疗效约高40倍。还发现暴风雪和气压低时人体对强心苷的敏感性显著增强，

7、 如在早晨或遇暴风雪时注射强心苷应减少剂量，否则易出现毒性反应。抗心绞痛药的时辰应用：研究证明三硝酸盐药物在午前使用可以明显扩张冠状动脉，治疗心绞痛； 而在午后使用同样剂量的三硝酸盐药物则无法扩张冠状动脉。所以医生建议这一类心血管患者最好在早 晨醒来时或起床后马上服用硝酸盐类药物。普奈洛尔在午夜2： 00使用对患者的心搏影响较小，不能有 效抑制导致心脏病的心率过速，而在早晨8： 00和中午12： 00给予患者，可以大大减少患者的心搏数， 抑制心脏病的发作。抗癌药的时辰应用：肿瘤细胞与正常细胞具有不同的生物钟，癌细胞在上午10： 00生长最快，第 2个生长小高峰在22： 00至23： 00， 而

8、正常细胞则是在下午16时生长最快，因此应在正常细胞不作 快速分裂时给予化疗。所以肿瘤患者最佳治疗时间是上午 10： 00，这样用药最省，效果最好，不良反 应最小。抗菌药的时辰应用：大鼠实验显示下午14： 00给予庆大霉素和异帕米星肾脏药物浓度最高，对肾 脏的毒性也最强，故应避开此时用药。在深夜做青霉素皮试，过敏反应比白天强烈，所以夜间皮试要警 惕发生过敏性休克的可能。一般口服抗菌药应在饭前空腹服用，使药物通过胃时不致过分稀释，达峰时 间快，疗效佳。异烟肼与乙胺丁醇等抗结核药上午一次顿服比分次服用疗效为好。解热镇痛及抗炎镇痛药的时辰应用：消炎痛在 7： 00 口服可达最高浓度，昼夜节律的振幅最大

9、， 达到峰值位相时也比其他时间服药时为快，风湿、类风湿患者常服消炎痛，不良反应较大，为使患者容 易接受，不宜将每日总量平均分配，早晨剂量宜小，晚上剂量宜增。阿司匹林在早晨服药的生物利用度 较晚上服用要大。而在晚 18： 00或22： 00服用效果则差。2.9抗组胺药的时辰应用：早晨7： 00给予赛庚啶，疗效可维持15h17h。而在下午19： 00给药，疗 效只维持68h。氯苯那敏、苯海拉明等抗组胺药也以早晨服药疗效最佳。2.10平喘药的时辰应用：凌晨0： 002： 00哮喘患者对乙酰胆碱和组胺反应最敏感的时间也就是哮 喘的好发时间。多数平喘药以临睡前服用为佳，而氨茶碱则以早上7： 00应用毒性

10、最低，效果最好。2.11抗溃疡药的时辰应用：胃舒平等抗酸药应于饭后12h服用，利于中和胃酸；夜间胃酸分泌有一 个高峰，故在晚上18 ： 0022： 00临睡前加服1次效果更好。西咪替丁、雷尼替丁、奥美拉唑等治疗 胃及十二指肠溃疡药，均以睡前服用疗效最佳。局部麻醉药的时辰应用：临床研究发现，在7： 00给人的前臂注射利多卡因，其局部麻醉作用可 维持20min,而在15： 00注射可维持52min, 3： 00注射又降至25min。普鲁卡因的作用在8： 00时最 强， 丁卡因和布比卡因的作用在14： 00时最强，表明利多卡因、普鲁卡因、丁卡因和布比卡因麻醉作 用均有时辰依赖性。滴眼药的时辰应用：临

11、床上经过大量的实验证实，于 14： 00 滴眼药，眼睛的吸收量最大，治疗 效果最好，进入血液循环的量最小，全身不良反应也相对减少。在控制眼压稳定时，可采用每日滴眼1 次治疗法代替以往每日滴眼2次治疗法。时辰药理学在中医药中的作用中药对人体及其疾病的作用与西药一样存在着时间效应性，这种时效性的准确运用和合理调控，在 一定程度上决定着中医中药的治病效果。通过讨论我们知道中药时辰药理就是中药存在着的各种时间效 应性。选药合时、煎药法时、服药守时是保护临床疗效的必要条件。中药师应从实践出发，不断探索不 同药物的起效时间、维效时间以及药后效应等方面的原理，指导和促进中医临床合理用药，以取得预期 效果。掌

12、握煎药时间：本草纲目指出： “凡服汤剂，虽药品专精，修治如法，而煎药鲁莽造次，火候 失度，则药无天功”。为使中药充分发挥疗效，掌握煎煮火候时间十分关键。适时及时投药：补肾药宜在下午和晚上服用；滋阴养血药宜入夜服用；肠道疾患及肠寄生虫病须在饭前服用，此时胃中空虚，药液能较快到达病灶产生作用；健胃药宜在饭后服，可延长药物与胃的接 触时间，发挥最大疗效；对胃有刺激的药物应在饭后服，胃中食物较多，减少药物的刺激性；驱虫药和 泻下药大多在空腹服；安眠药则在睡前服。时辰药理学在新药开发中的作用为了提高药物的疗效，降低药物的毒副作用和减少药源性疾病，人们对药物制剂不断提出更高的要 求。新型的药物输送系统(d

13、rug delivery system, DDS)弓|起了人们越来越多的关注。经过第2代缓释、 第3代控释制剂和第四代靶向制剂的发展，药学工作者提出第5代脉冲式药物输送系统的概念。口服脉 冲式药物释放系统(oarl pulsatile drug delivery system )反映时辰药理学技术与生理节律同步的脉冲释 药,它可以通过制剂工艺达到定时释放的目的。从药剂学角度看,开发研究根据疾病的昼夜节律特点释 放需要量的新剂型药物，会显示出重要的临床应用价值和广阔的发展前景。不是所有的药物都适合制成脉冲制剂。只对于发作有节律性，而且不需要长时间维持体内恒定药物 浓度的疾病，脉冲给药才可达到较好

14、的疗效。如一些治疗局部缺血性心脏疾病的抗心绞痛和抗心律不齐 药物、抗哮喘的支气管扩张药以及抗震颤药等。此外，在肠道较下部位处吸收的药物（ 治疗结肠癌、 溃疡性结肠炎的药物和口服肽类药物等）也适合制成脉冲制剂。治疗心脑血管疾病的药物：阿司匹林能抑制血小板聚集，降低血小板黏附率，阻止血栓形成，临 床用于防治冠状动脉和脑血管栓塞性疾病，范田园等研制了阿司匹林包衣脉冲片。盐酸维拉帕米是第一 代选择性钙通道阻滞剂，可用于高血压、心绞痛的治疗。邹豪等将其制成了脉冲控释片。由阿尔扎公司 和赛尔公司共同研制开发的维拉帕米昼夜节律脉冲缓释片（商品名为Galan-OROS）已上市。临床研究 表明，高血压患者早晨醒

15、来时体内儿茶酚胺水平增高，最可能发病，最佳给药时间为凌晨3：00 左右。 Galan-OROS 采用了渗透泵激光孔栓塞技术，该制剂在晚间临睡前服药，次日凌晨栓塞完全溶解，释放 出脉冲量药物，从而有效地控制高血压患者在清晨体内儿茶酚胺水平提高的问题，符合疾病节律变化的 需要。硝酸异山梨酯是治疗心绞痛的常用药物，郝钦等研制的硝酸异山梨酯脉冲控释微丸为心绞痛的时 间治疗法提供了新的给药方案。盐酸地尔硫艹卓是治疗心脑血管的钙拮抗剂，可用于心绞痛及轻、中度 高血压的治疗。范田园等将其制成脉冲片，使患者在睡前服用该制剂，药物定时释放，从而可有效地预防心绞痛的发作。治疗消化道溃疡的药物：据时辰药理学文献报道

16、，人体胃酸分泌在22：00 有个高峰，抑制此时的 胃酸分泌能明显地提高临床治疗胃及十二指肠溃疡的效果。因此，陈燕忠等制备了H2受体拮抗剂法莫 替丁脉冲控释胶囊，使药物在受试者体内血药浓度呈双峰现象，即在00： 001： 00和10： 0012： 00分别有一次比较集中的爆发式释药过程，从而提高治疗效果。治疗哮喘的药物：哮喘是呼吸系统疾病常见的症状，发作也有昼夜节律性，哮喘在睡眠期间的发 作概率是白天的100多倍；哮喘、支气管炎及肺气肿患者的呼吸困难症状在23： 005： 00最为严重， 即发作多见于凌晨。茶碱脉冲控释片、硫酸沙丁胺醇脉冲片正是根据以上规律研制的新型药物输送系统 制剂。治疗溃疡性结肠炎的药物：有时药