直肠癌辅助治疗新进展

1、直肠癌辅助治疗新进展直肠癌的存活与分期直肠癌5年生存率：I期90%，II期60%-85%，III期25%-65%，IV期5%-7%。直肠癌术后局部复发率：总计18.5%，I期10%，II期和IIIA期15%-30%，IIIB/IIIC期40%-50%.直肠癌VS结肠癌:存活相似YearNo5 Y OS (%) Rectal Cancer5 Y OS (%) Colon CancerP-Value199023643.8 (34.9, 54.9)53.7 (46.0, 62.7)0.0969Stage II8355.2 (39.7, 76.6)63.6 (51.8, 78.2)0.3954Stag

2、e III15338.8 (28.7, 52.4)47.7 (38.2, 59.5)0.20881995-9656359.3 (53.1, 66.3)61.7 (56.7, 67.2)0.5607Stage II23368 (58.3, 79.2)72.3 (65.3, 80)0.4675Stage III33054.4 (46.6, 63.4)53.5 (46.8, 61.2)0.86542001-02105263.7 (58.5, 69.4)66.2 (62.4, 70.1)0.4543Stage II43070.6 (63.1, 78.9)77.1 (71.9, 82.7)0.158St

3、age III62258.4 (51.4, 66.4)59.1 (54.2, 64.4)0.8818UFT辅助化疗改善III期直肠癌存活 日本 NSCS-CC7 试验 ASCO 2007 Abstr 4049500例III期结肠癌，400例III期直肠癌，20-75岁，PS 0-2，无其他辅助治疗。术后随机分为单纯手术或UFT 400mg/d1-5/周X1年，中位随诊6.2年。两组结肠癌OS和RFS无差别，但UFT明显改善直肠癌术后RFS和OS。 UFT组 单手术组 p-结肠癌 RFS 71.3% 69.6% 0.559 OS 81.3% 76.7% 0.394直肠癌 RFS 68.9% 56

4、.3% 0.033 OS 85.3% 72.1% 0.034 直肠癌术前术后辅助化放疗：复发与存活德国直肠癌研究组 NEJM 2006T3T3 或N+直肠癌随机分为术前化放疗（A组）和术后化 放疗（B组） - A组 B组 p 评论：与术- 后化放疗相 No 401例 402例 比，术前化5年生存率 76% 74% ns 放疗明显改5年局部复发率 6% 15% 0.006 善局部控制,度急性毒性 27% 40% 0.001 但是未能影度远期毒性 14% 24% 0.001 响存活。-直肠癌术后治疗与局部复发和存活 试验 N0 单手术 放疗 化疗 化放疗 - - - - LF% S% LF% S%

5、 LF% S% LF% S% -GITSG 202 24 43 20 52 27 56 11 59NCCTG 204 25 47 14 58NSBAP-R01 533 25 43 16 41 21 53ECOG-EST 237 - 46 - 47 - 50OSLO 144 32 49 11 63NSBAP-R02 741 13 64 8 64- 直肠癌术后放疗、化疗和化放疗存活相似。Outcome of preoperative chemotherapy (POC) in locally advanced rectal cancer (LARC): Meta-analysis of rando

6、mized clinical trials (RCT). 分析1996-2007年术前化疗+TEM +术前术后放疗随机研究，主要研究终点为5年生存率和局部复发率；第2研究终点为病理CR（pCR），亚组分析：保肛手术率(SSS)。结果 4515例可分析，5年局部复发率 p=0.027, pCR p=0.038, SSS p=0.014, 总存活有改善趋势 p=0.08。研究表明，术前化疗可明显降低局部复发率，提 高pCR。Surrogate endpoints in neoadjuvant rectal cancer trials: Statistical evaluation using da

7、ta from the FFCD 9203 trial 742 例 T3T4 直肠癌患者，随机分为术前放疗组和术前化放疗组。376例术前放疗；375例术前化放疗。结果 :术前化放疗组pCR较高（16.4% vs 3%, p12 9.3 4.8 2.1 6.3 7.2 3.1 6.1 8.4 4.9P .001 .001 .08 .02 .005 .49 .04 .001 .78- 8580 例 I-III期直肠癌，28%患者检测12个淋巴结， 14%患者未检测淋巴结。淋巴结检测数目与存活显著相关。直肠癌术后局部复发率:7个随机试验直肠癌术后远地转移发生率: 6个随机试验根据患者的高危因素选择适

8、当治疗：对于T1T2或MRI证实的T3N0的早期直肠癌仅需 手术切除，部分患者可选择TEM技术；对于大多数T3T4或N+者，推荐术前放疗以减少 局部复发(IA),尽可能选择高效低毒的治疗方案； 对于不能切除的局部晚期病变，推荐联合5-FU的 同步化放疗(IIA)，6-8周后进行根治性切除；不再推荐术后同步化放疗，除非切缘不净、穿 孔，或未予术前放疗而有局部复发危险者(IA)。同III期或高危II期结肠癌一样,可选择辅助化疗。1. 接受新辅助化放疗者，根据术后病理情况应辅助化疗16-24周（接近6个月）。Phase II study of preoperative oxaliplatin, ca

9、pecitabine and external beam radiotherapy in patients with rectal cancer: the RadiOxCape study；2. 直肠癌术后辅助治疗的“三明治疗法” ： 化疗化放疗化疗术后辅助治疗：化疗8周同期化放疗化疗8周3. 奥沙利铂联合卡培他滨同期化放疗pCR高。RTOG 0247研究（1）146 例 T3T4 直肠癌，中位年龄 57岁，88% T3病变。1组：放疗 50.4GY 同步卡培他滨1200mg/m2/d 周1-周5，CPT-11 50mg/m2 weekly X 4;2组：放疗 50.4GY 同步卡培他滨165

10、0mg/m2/d 周1-周5，奥沙利铂 50mg/m2 weekly X 53. 奥沙利铂联合卡培他滨同期化放疗pCR高。RTOG 0247研究（2） A组 B组-肿瘤降期 56% 58%淋巴结降期 36% 33%pCR 10% 24%度血液学毒性 8% 4%度非血液学毒性 24% 29%-评论：T3T4直肠癌术前放疗同步卡培他滨联合奥沙利铂化疗与联合伊立替康相比,毒性可处理，有较高 pCR，值得进一步研究。伊立替康联合LV5-FU2：直肠癌辅助化疗French Intergroup R98 trial347 例 II/III 期直肠癌术后辅助化疗 度不良反应 5-FU/LV LV5-FU2

11、FOLFIRI - - - - 中性粒细胞减少 36% 6% 33% 腹泻 9% 9% 15% 恶心呕吐 2% 1% 7% 黏膜炎 5% 0 1% 其他 50% 20% 47% -FOLFIRI作为直肠癌术后辅助化疗需下调剂量强度，增加粒细胞减少和呕吐的发生率。4. 结肠癌辅助化疗的提示（1）：延迟辅助化疗导致生存益处下降Annals of Oncology 2005 801 例 II/III 期结肠癌，术后随机分为辅助化疗 6个月或术后观察组，中位随诊5.3年。5年无复发生存率66.7%-73.3%，5年OS 71.5%-75.7%。分析结果表明，术后8周内开始辅助化疗有明显生存益处（p=0

12、.044）。 Cancer 2006 分析手术治疗的III期结肠癌4382例，与术后 1个月内开始辅助化疗的患者相比，术后 2-3个月开始辅助化疗者，死亡风险为 1.41；术后3个月以上开始辅助化疗者，死亡风险为 1.62。4. 结肠癌辅助化疗的提示（2）：提前中断辅助化疗导致生存率下降 分析 1995年-1999 年间，3733 例 III 期结肠癌，613 例术后辅助化疗的时间 30%。同VEGFR家族一样，K-ras参与MAPK增殖的信号通路。PA.3 significant improvement in overall survival in patients with metasta

13、tic disease*1.000.750.500.250061218243036Time (months)Tarceva Summary of Product Characteristics Survival probabilityHR=0.80, p=0.029 (95% CI: 0.660.98)*100mg cohortLed to EU approval for the treatment of metastatic pancreatic cancer1-yearsurvival Gemcitabine + Tarceva21% Gemcitabine + placebo15%Com

14、parison of PA.3 and AVITA(10th WCGC 2008; Barcelona, Spain.)PA.3*PA.3*AVITAAVITAGEMGEM + Tarceva GEM + Tarceva +AvastinMedian overall survival (months)5.065.936.07.1Disease control rate (%)43.856.053.862.71-year survival (%)15212026*Metastatic population, 100mg cohortMoore M, et al. Ann Oncol 2007;1

15、8(Suppl. 7):vii14 (Abs. O-0010); Roche, data on file;Vervenne W, Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26(Suppl. 15 Pt I):214s (Abs. 4507) K-ras突变可通过上调VEGF来调节血管生成，VEGF表达与K-ras密切相关。有75%的胰腺癌在高表达VEGF的同时有K-ras突变。K-ras突变伴有不良预后中位存活短于K-ras野生型者。贝伐单抗与直肠癌辅助治疗：Correlation of blood and physiologicmarker with e

16、ffect of bevacizumab (BV) withchemoradiation therapy in rectal cancer 25例 T3T4 直肠癌患者，给予贝伐单抗每周 1 次 X 4 次，联合术前化放疗，完成新辅助治疗后手术切除。 结果 pCR 20%，残存肿瘤者 32%，肿瘤 降期者24%。14例pN0，11例淋巴结微转移。 3年生存率 100%， 3年 DFS 81%，3年局部控制率 100%，无4度不良反应。VEGFR-1下降与肿瘤降期有关 (p0.05)。直肠癌术后辅助治疗小结1. 直肠癌远地转移率 20%-40%，即使T1病变，局部复发率可达12%-18%，包括术前化放疗+TEM且仅有局部低危复发风险的患者。大多数临床试验结果提示，无论术前术后化放疗均可减少局部复发，但很少能改善存活。2. 2007年巴塞罗那世界胃肠道癌大会推荐开展TEM手术以降低直肠癌术后局部失败率，高质量的手术和高质量的病理检测（包括淋巴结检测12个），有利于直肠癌局部病变的控制；现有的临床随机研究结果支持短程术前化放疗；与术后化放疗相比，术前化放疗降期