拉米夫定在治疗儿童慢性乙型肝炎中的价值

1、拉米夫定在治疗儿童慢性乙型肝炎中的价值【摘要】乙型肝炎病毒感染仍然是全球性的公共卫生问题。与成人乙型肝炎相比,儿童乙肝更容易从急性转变为慢性,从而有更大的风险开展成为肝硬化和肝癌，因此,积极控制和终止病毒复制,具有非常重要的临床意义。虽然干扰素有明显的临床疗效,但其费用高,且不合适两岁以下的儿童。拉米夫定是一种口服核苷类似物,在体内转化后,具有良好的抑制病毒DNA复制作用。多项临床试验说明,拉米夫定不仅可以和干扰素结合使用,其单疗法也有良好的疗效。鉴于拉米夫定费用低,副作用少,在没有条件使用干扰素,或在干扰素无效时,拉米夫定单疗法可作为一线选择。【关键词】儿童慢性乙肝;拉米夫定;干扰素【Key

2、rds】hrnihepatitisBinhildren;laivudine;interfern乙型肝炎病毒感染仍然是全球性的公共卫生问题。它可以发生在任何年龄组。虽然自1991年以来,乙肝疫苗的广泛使用,乙肝在儿童中的发病率明显降低13，但在开展中国家形势仍然严峻2，尤其值得一提的是:在儿童中,乙肝病毒急性感染比在成人中更容易转变成慢性感染,最终开展成为肝硬化和肝癌的风险更大。绝大多数患慢性乙肝的儿童和青少年无明显临床病症，通常是在检查诊断其他疾病时才发现肝功异常,进而进展相关的实验检测而作出诊断，在成人与儿童患者之间,检测手段并无区别，慢性乙肝的特征是生化血清学以及DNA指标持续阳性超过6个

3、月,在诊断本身,对肝的活检不作为强行指标,但提倡在抗病毒前进展活检。虽然对于慢性乙肝治疗在临床上已有多种选择,但其治疗目的一样:减少和终止病毒复制,恢复转氨酶到正常程度,防止肝硬化,衰竭和癌变。干扰素具有免疫调节和抗病毒的作用，已被证明有明显的临床疗效，但其费用高,且不合适2岁以下的儿童,以免引起生长缓慢。鉴于拉米夫定也已被广泛在临床使用,而且其费用低,副作用少,可用于2岁以下儿童。本文综述其在治疗儿童慢性乙肝中的价值。1拉米夫定单疗法拉米夫定是一种口服核苷类似物,在体内磷酸化后转变成三磷酸拉米夫定,从而与脱氧三磷酸胞苷相竞掺入DNA链,抑制病毒DNA的复制4。该药物快速经消化道吸收,血液浓度

4、在0.51.5h即可到达顶峰,其生物利用度在成人和儿童分别为82%和68%。拉米夫定主要从肾脏排泄,所以对于有肾功能不全的病人需要减量5。1999年美国临床试验说明拉米夫定单疗法可以明显改善成人乙肝慢性患者的组织学,病毒学及生化指标6，进一步治疗可以加强乙肝e抗原血清转化率。限制长期治疗的最主要因素是可能出现抗药性，然而长期临床试验也说明,即使病毒有出现抗药突变,并不意味着拉米夫定完全失效，乙肝e抗原血清转阴率仍可继续维持。儿童对拉米夫定有良好的耐受性，每日每公斤3g的剂量即可到达最大疗效，即使在一些干扰素治疗失效的儿童,拉米夫定仍有一定疗效。2002年Jnas等报告了一项结合研究，在这项临床

5、试验中,采取了随机分组,双盲和抚慰剂对照法,以防止人为偏见，191例儿童承受拉米夫定,97例承受抚慰剂，疗程为52个星期。该研究说明,按每日每公斤3g,但总剂量不超过100g为平安有效剂量，与对照组相比,拉米夫定治疗组的病毒学反响率明显增高。假如病人的转氨酶至少高于正常范围的两倍,拉米夫定的疗效更佳7。最近Skal等报道了儿童承受24个月疗程的结果,与成人临床试验结果类似。在儿童患者中,长程治疗也可维持较好的疗效,但病毒出现抗药突变的概率随时间的延长而增加8。2拉米夫定和干扰素结合疗法由于干扰素和拉米夫定的作用机制不同,它们在结合使用时,其疗效可能会叠加。Shal等首先在成年患者中进展了试用，

6、他们发现结合疗法增加乙肝e抗原血清转阴率，其效果在转氨酶轻度偏高的病人中更为明显9。随后,Skuu等在儿童患者中进展了类似的临床试验，但他们发现单一用药与结合疗法的最终结果相似10。另外,DAntiga对23例在围产期感染了乙肝病毒的儿童进展了结合治疗的观察，这些患者的转氨酶根本在正常程度，他们首先承受8周的拉米夫定单一治疗,剂量与上述推荐的剂量一致,即每天每公斤3g,最高不超过每日100g,每日使用1次，8周后,拉米夫定的剂量不变,但增加干扰素进展结合治疗，干扰素的每次剂量为每平方米体外表积5U，结合疗法开场的头5天,每天用干扰素1次,然后转为每隔1天1次,总共为44个周。在治疗完毕时,78

7、%患者的乙肝病毒DNA转变为阴性,其中17%到达完全消除病毒,乙肝病毒外表抗原持续阴性,并产生抗外表抗原抗体，未发现抗药突变11。3拉米夫定和香菇多糖结合疗法虽然拉米夫定和干扰素结合疗法收到了良好的临床效果,但是干扰素费用高,不合适广泛使用。为了寻找拉米夫定与其他药物结合使用的可能性,我们进展了拉米夫定结合香菇多糖的临床试验，64例慢性乙肝患者随机分为两组,每组32例，一组病人承受拉米夫定单疗法,另一组承受拉米夫定和香菇多糖结合疗法，用药疗程为1年，停药后继续观察6个月并进展疗效评估，结果发现,拉米夫定结合香菇多糖并不增加拉米夫定的临床疗效，因此,我们建议,在没有条件使用干扰素时,拉米夫定单疗

8、法仍为一线选择。4乙肝的预防虽然干扰素,拉米夫定以及其他抗病毒药的应用正在普及并收到了良好的临床疗效,但预防该病的发生更为重要。首先要宣传和普及“乙肝是可以预防的意识，在预防措施上,让所有婴儿在出生时承受乙肝疫苗是非常重要的一步，另外,我国临床研究工作者还发现,使用HBIG可以阻断乙肝病毒在宫内传播，在妊娠期的第8、32和36周,静脉注射200U的HBIG,可起到良好的预防效果，所以,他们推荐对乙肝e抗原和外表抗原阳性或e抗原阴性但乙肝病毒DNA阳性的孕妇进展预防性使用HBIG。5有待解决的问题对于决定乙型肝炎的发生、开展及预后的因素,我们仍然理解甚少，我们还不能预测在什么情况下慢性乙肝会转变为肝硬化和癌变。目前,对于慢性乙肝儿童,拉米夫定单疗法和拉米夫定-干扰素结合疗法