2022年药明巨诺主营产品及产品介绍分析

1、2022年药明巨诺主营产品及产品介绍分析1.药明巨诺：血液与实体瘤细胞治疗全布局的创新先锋中国首个1类生物药CAR-T，商业化推进获先机药明巨诺（2126.HK）是一家抗肿瘤领域的细胞治疗公司，由朱诺公司 （Juno Therapeutics）和药明康德于 2016 年合资成立。公司的首款产品， 倍诺达，已成功于 2021 年 9 月获国家药品监督局批准上市，是中国第一 个获批 1 类生物药的细胞治疗产品。2021 年第四季度开出 54 张处方，放 量快于预期。2021 年公司实现营收 3080 万元；净利润端亏损收窄，2021 年亏损 7.78 亿元，较上年亏损减少 57.79%。CAR-T

2、 产品倍诺达多项适应症同步推进，实体瘤布局 TCR-T 疗法。倍诺 达获批用于二线及以上复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤患者的治疗；截至目 前，倍诺达已经回输超 200 位患者（包含临床试验回输病人）。此外，公司 也在拓展倍诺达在其他 B 细胞恶性肿瘤上的应用；此外，还有一款靶向 BCMA 的治疗复发/难治多发性骨髓瘤候选产品 JWCAR129 处临床一期阶 段。实体瘤方面，公司与 Eureka、Lyell 合作，开发对肝细胞癌的候选产品。CAR-T（嵌合抗原受体 T）疗法是对 T 细胞进行改造，改造后的 T 细胞表 面存在成为嵌合抗原受体（CAR），CAR 可以与肿瘤细胞表面的抗原结合， 触发

3、细胞内信号传导，激活 T 细胞以消除肿瘤细胞。CAR-T 细胞进入人体后，识别同源肿瘤抗原后激活 T 细胞免疫反应， 一方面通过胞吐释放穿孔蛋白和颗粒酶，在肿瘤细胞表面成孔引发肿 瘤细胞杀伤；另一方面通过 TNF -a / TNFR1 或者 Fas / Fas 配体 （FasL）通路，与受体结合后诱发肿瘤细胞凋亡；此外 CAR-T 还可通 过分泌细胞因子（如 IL-2、IFN）来增强抗肿瘤活性。CAR结构由细胞外结构域、铰链、跨膜结构域和细胞内信号结构域组成。CAR T细胞胞外域识别细胞外肿瘤抗原并启动下游信号转导，该信号转导通过铰链、跨膜和共刺激域，促进CAR T细胞激活、转录因子表达、细胞

4、增殖和细胞因子释放。CAR-T 结构演变可大致分成 5 个阶段：第一代 CAR-T 细胞的胞内域结构中只有信号转导结构域，CAR-T 细胞活性差，体内存活时间短； 第二代 CAR-T 细胞引入了共刺激域，最常用的是 CD28 和 4-1BB，可 使 CAR-T 细胞持续增殖并释放细胞因子，增强抗肿瘤活性；第三代 CAR-T 细胞包含两个共刺激域来使刺激信号进一步强烈持久以增强肿瘤杀伤作用；第四代 CAR-T 在第二代基础上增加了某些免疫调节因子 的表达，如 IL-7 和 CCL1，这些因子对于维持淋巴器官中的 T 细胞区 域至关重要，能够提高 CAR-T 细胞在肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应；

5、第五代 CAR-T 则在第二代的基础上增加了激活其它信号通路的共刺激 结构域，包括 IL-2R和 STAT3 /5 结合基序结构域，旨在同时触发三 种信号TCR（CD3 结构域）、共刺激（CD28 结构域）和细胞因 子（通过激活 JAK-STAT 转录因子信号通路）从而以抗原依赖性方式 实现最佳 T 细胞活化。CD19、BCMA 为 CAR-T 疗法两大相对成熟的热门靶点。对比中美，美国 已经有 4 款靶向 CD19 治疗和 2 款靶向 BCMA 的 CAR-T 产品上市；中国 仅有 2 个靶向 CD19 的 CAR-T 产品上市，尚无靶向 BCMA 的产品上市。 在中国，多数靶向 CD19、

6、BCMA 的产品还处于临床状态，根据医药魔方 数据，截至 2022 年 5 月，中国共有 136 项靶向 CD19、21 项靶向 BCMA 的临床记录；按临床阶段划分，在中国近千项关于细胞治疗的临床试验中， 仅 5%处于临床/期阶段。自 2017 年首个 CAR-T 产品问世以来，销售额迅速增长。通过对 2017- 2021 年间上市的 CAR-T 产品销售额进行分析， 2017-2021 年间 CAGR 为 165%。Yescarta 作为全球第一个获批的 CAR-T 产品，2017 年销售仅为 600 万美元，而 2021 年销售额已经达到 5.87 亿美元。我们认为，中国细 胞治疗领域刚

7、实现商业化不久，就目前上市的两款产品而言，竞争环境相 对温和，临床需求还有很大未被满足的空间，预计未来三年中国细胞治疗 市场发展与全球市场类似，进入快速放量阶段。1.2.全球细胞治疗巨头产品CMC为基，安全性优势显著朱诺公司现持股 17.23%，公司拥有朱诺公司 Relma-cel 和 JWCAR129 的 CAR 构建体许可。2017 年，公司与朱诺公司签订许可协议，取得（1） Relma-cel 在中国、中国香港、中国澳门研发、商业化和制造权益（2） JWCAR129 在中国、中国香港、中国澳门研发、商业化和制造权益（3） 朱诺公司 CAR-T 候选产品在中国、中国香港、中国澳门地区的优先

8、购买权。朱诺公司于 2013 年成立于美国特拉华州，是一家专注细胞肿瘤免疫疗法 的生物制药公司，于 2014 年在纳斯达克上市，后被 Celgene 收购。朱诺 公司拥有 CAR-T 和 TCR-T 两大研发平台，创始人 James Allison 和 Hans E.Bishop 博士是细胞治疗领域的领军人物。公司原有两大候选产品 JCAR015 和 JCAR017，2016 年以 CD28 为共刺激域的 JCAR015 在临床 中发生患者死亡，进而公司将研发重点转到以 4-1BB 为共刺激域的 JCR017 项目，以 4-1BB 为共刺激域的 CAR-T 活化更加更久和温和，安全 性更佳。我

9、们认为，朱诺公司总结在 JCAR015 项目当中的失败经验，在 JCAR017 项目开发上更加注重安全性，故 JCAR017 安全性更优。2021年 2 月，JCAR017（BYEYANZI）获批上市， BREYANZI与倍诺达拥有相 同的 CAR 构建体。1.3.T细胞抗衰竭、强干性之国际领先平台与专利领军者加盟，后劲充足新任 CSO 在全球 CAR-T 专利排名第三，内部研发实力加强。2022 年 1 月 10 日，公司宣布任命 Shaun Paul Cordoba 博士担任公司的 CSO（首席科 学官）。 Cordoba 博士曾在 Autolus Therapeutics 任职。Auto

10、lus 拥有可以提高 精确靶向和活性的 T 细胞编程技术。候选产品 Obe-cel 是靶向 CD19 的 CAR-T，通过减少 T 细胞的过度激活来减少毒性和细胞衰竭，提高 细胞的持久性以持续杀死癌细胞，克服 CAR-T 细胞在活性和安全性上 的局限性。Obe-cel 一期临床数据显示出良好的安全性以及高水平的 CART 细胞浓度。在 2020 年发表的The Golbal Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy Patent Landscape中，Cordoba 博士以 279 项专利位居 CAR-T 相关发 明家第三位。公司现有管线多与朱诺公司、E

11、ureka 合作引进；Cordoba 博 士加入后，公司内部研发实力有望得到进一步提升。 此外，从公司所拥有的 CAR-T 相关专利数角度，公司合作伙伴朱诺公 司（后被 BMS 收购）、Eureka 分别排名世界第二、第十四位。我们认 为，公司在 CAR-T 领域已储备多个领先技术和顶尖人才，研发实力强 劲。随着管线不断推进，研发费用逐年提高。2021 年公司研发投入 4.14 亿元， 同比增长 84%；与港股上市的其他 CAR-T 企业的研发投入水平相当。我 们认为，随着后期倍诺达的多个适应症进入注册性临床、早期项目推向临 床，预计未来的研发投入会持续增加。2.倍诺达，中国患者可及的安全CA

12、R-T2.1.靶向CD-19治疗r/r LBCL的CAR-T，上市数月已治疗数十位患者倍诺达（瑞基奥仑赛注射液）是在朱诺公司的 CAR-T 细胞工艺平台上，由 公司自主研发的一款靶向 CD19 的自体 CAR-T 产品，针对淋巴瘤；已上市 适应症为经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大 B 细胞 淋巴瘤（r/r LBCL）；适应症三线滤泡性淋巴瘤（FL）上市申请已经获得 NMPA 受理；其余在研适应症包括三线套细胞淋巴瘤（MCL）、二线大 B 细胞淋巴瘤、三线急性淋巴细胞白血病（ALL）、三线慢性淋巴细胞白血病 （CLL）。CD19 属免疫球蛋白（lg）超家族，是正常和恶性 B 淋

13、巴细胞上表达的细 胞表面蛋白，而在造血干细胞、浆细胞、T 细胞等其他组织中不表达。倍 诺达的 CAR 与 CD19 的胞外域结合， CAR 的胞内域激活 T 细胞扩增并发 挥作用清除肿瘤细胞。倍诺达是由识别目标抗原 CD19 的小鼠单链可变片 段 scFv、T 细胞信号转导结构域 CD3- 以及共刺激域 4-1BB 组成。2.2.血液瘤中90%为NHL，中国患者过50万，需求千亿元量级淋巴瘤分成霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL），其中霍奇金 淋巴瘤治愈率高，而 90%的淋巴瘤患者都为非霍奇金淋巴瘤。根据 North Carolina Clinical Research 以及弗若斯特

14、沙利文预测，2022 年我国有 56.58 万 NHL 患者，其中弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL） 23.2 万、滤 泡性淋巴瘤（FL） 3.45 万、套细胞淋巴瘤（MCL） 1.92 万、慢性淋巴细 胞白血病（CLL） 2.6 万人；倍诺达开展的适应症覆盖了约 73%的非霍奇 金淋巴瘤。根据招股说明书，2019 年中国 3 线 DLBCL、3 线 FL、3 线 MCL 患者约 28700、5200、3400 人，参考 2019-2024 年间 NHL 患病人 数的 CAGR 为 4.7%，预计 2022 年中国 3 线 DLBCL、3 线 FL、3 线 MCL 患者约 32940、59

15、68、3902 人。针对 NHL 的治疗仍有明显的临床未满足需求。NHL 分型很多，弥漫性 LBCL 易扩散至人体其他部位加速病情恶化，尽早治疗会获得更久的生存 时长；惰性 NHL 被治愈的可能性很小。主流针对 NHL 的治疗手段通常是 利妥昔单抗联合化疗，由于耐药性疗效有限，很多患者会存在复发现象。 以 DLBCL 为例，有 15%的患者对利妥昔单抗联合化疗存在原发难治的情 况，急需新的治疗手段改善预后。目前中国 CD19 竞争格局明朗，预计短期不会有大量新进入者。截至 2022 年 5 月，中国登记在册的靶向 CD19 的临床记录共 39 条，按照药品类别进 行划分，细胞疗法占比 77%，

16、单抗药物占比 20%。细胞治疗药物中多数仍 处于临床早期阶段，仅两款处于上市阶段，分别是复星凯特的奕凯达和药 明巨诺的倍诺达。此外，靶向 CD19 的单抗药物伊奈利珠单抗、贝林妥欧 单抗也 已获 批，由 于其 获批 适应症 分别 为视 神经脊 髓炎 谱系 障碍 （NMOSD）和复发或难治性前体 B 细胞急性淋巴细胞白血病（r/r B-ALL）， 从适应症角度目前不会与公司产品产生直接竞争。2021 年 11 月，CDE 发布以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导 原则，提出当选择非最优的治疗作为对照时，即使临床试验达到预设研究 目标，也无法说明试验药物可满足临床中患者的实际需要，或无法证明该

17、 药物对患者的价值。对于越往后申报上市的药品，可能需要做头对头试验 证明其优于现有药品，上市难度加大；对药品的研发、申报速度提出了更 高的要求。对于倍诺达来说，公司已经占据先发优势，而在指导原则下后续的竞争者进入的门槛变高；且对于“定制化”的细胞治疗来说，进 行头对头比较的临床开展难度较高。因此，我们认为，公司在短期内可以 较好的应对市场竞争。2.3.首款CAR-T治疗患者生存已过10载，疗效无疑，安全性成为赛点世界首位接受 CAR-T 疗法的白血病患者 Emily Whitehead 已无癌生存 10 年，CAR-T 疗法治愈希望确定。2012 年，年仅 8 岁的艾米莉确诊急性淋 巴细胞白血

18、病，在接受化疗后复发并被告知已无更多治疗手段。当时，诺 华 CAR-T 候选药物 Kymriah 正在开展针对急性淋巴细胞白血病的期临床， 成为 Emily 的最后希望。在分三次注射被改造的 CAR-T 细胞后，Emily 体 内癌细胞完全清除，这也成为 CAR-T 发展的重大里程碑。今年，是 Emily 无癌生存的第十年，CAR-T 疗法为众多血液瘤患者带来了“治愈”希望， 疗效已获确证。我们认为，未来 CAR-T 的安全性会成为赛点，细胞因子风 暴、神经毒性是在研发 CAR-T 疗法的过程中需要着重关心的安全性问题。倍诺达是潜在同类安全性最佳的靶向 CD19 的 CAR-T 产品，疗效与安

19、全性 皆优。就已获批适应症末线 r/r LBCL 而言，全球共 4 款药品获批，分别为 吉利德 / 复 兴凯 特 的 Yescarta/ 奕凯 达 、 诺华 的 Kymriah 、 BMS 的 BREYANZI以及药明巨诺的倍诺达。从现有公布数据来看，在持续 17.9 个 月的中位随访中，客观缓解率（ORR）为 77.6%、完全缓解率（CR）为 51.7%，一年总生存率（OS）为 76.8%，疗效与其他产品相当甚至更优； 安全性方面，倍诺达发生三级以上细胞因子综合征（CRS）为 5.1%，发生 三级以上严重神经毒性（NT）为 3.4%，安全性潜在同类最优。2022 年 6 月，公司在 2022

20、 美国肿瘤临床学会（ASCO）大会上更新 了 2 年随访数据，接受倍诺达回输的患者显示了持续缓解和长期的生 存获益。58 例患者中，最佳客观缓解率（ORR）为 77.6%，最佳完全 缓解率（CRR）为 53.5%，2 年总生存（OS）率为 69.0%。2.4.三线用药稳步商业化，面向一二线翻数倍患者市场，临床推进中速度为王，商业化落地迅速且高效。倍诺达自 2021 年 9 月 1 日获批两天 后即开出首张处方，一个月后完成首例商业化回输。2021 年公司共开出 54 张处方，截至目前，已经惠及 200 位患者（包括临床阶段回输患者）， 放量速度超预期。聚焦头部医院，全流程管理保障疗效。公司在商

21、业化初期不追求医院的全 面覆盖，更多的聚焦在中国设有血液和移植中心的五十多家顶级医院， 并 对医生就倍诺达的使用进行培训和认证，注重口碑打造。由于血液瘤治疗 具备头部效应，五十多家医院已经涵盖绝大部分的血液瘤治疗患者。截至 2022 年 2 月，公司已经向 73 家医院颁发倍诺达的认证。 瑞基奥仑赛注射液临床应用指导原则（2021 年版）出台，进一步 规范倍诺达临床使用规范。借力专业 DTP 药房，携手上药康德乐，加速倍诺达市场准入。2021 年 4 月 30 日，公司与上药康德乐签订战略合作协议，借助上药康德乐的全国分 销网络、冷链配送、专业 DTP 药房管理能力，助力倍诺达对更多患者的覆

22、盖。多层次支付保障体系，提高自费市场支付能力。由于自体 CAR-T 产品来自 于患者活细胞，是一种“定制化”的产品，无法进行批量生产，因此在定 价上高于其他的生物药。考虑 CAR-T 在中国的竞争格局，我们认为自费市 场仍是倍诺达的主要销售阵地。为提高患者可及性，除慈善捐助之外，公 司与多个创新型支付方式进行合作，以减轻患者支付负担。 合作镁信健康，提供疗效险和不良反应险，减轻患者顾虑。购买疗效 险的患者，可享受：1）如果发生与药品相关的严重不良反应，治疗不 良反应的费用可以申请理赔；2）允许家属申请零息分期付款；3）若 一年内疾病进展身故，最高可获得 100 万赔付。加速“商保+惠民保”项目

23、合作，提高药品可负担性。2021 年，公司 已经纳入 44 个商业保险、16 个惠民保的赔付名单。商业保险，例如 百万医疗险，对参保人的健康要求状况较高，往往是健康人才允许参 保；惠民保是针对已经参加国家基本医疗保险的群众设计的不论年龄、 病史均可参加的保险产品，即使是带病体在参保后也可按照规定赔付 标准进行报销。通过快速覆盖“健康人群+带病体”适用的商业保险项 目，更多患者可通过保险理赔部分治疗费用，减轻部分的支付负担。 2022 年 2 月 21 日，首个患者在购买“西湖益联保”后获得了 50 万元 顶额赔付。细胞治疗朝前线推进，行业内又一里程碑事件。吉利德的 Yescarta 于 202

24、2 年 4 月在美获批二线 DLBCL 的治疗，标志着细胞治疗不再仅仅用于 末线患者，更是成功向前线迈进的新里程碑。 Yescarta 的获批基于一项全球期的 ZUMA-7 临床研究，结果显示 r/r LBCL 患者接受 Yescarta 二线治疗的疗效优于标准治疗，中位无事件 生存期（EFS）高出标准治疗组 4 倍，两年 EFS 高出标准治疗组 2.5 倍。此外，针对一线治疗 r/r LBCL 的 ZUMA-12 临床研究显示出 89% 的 ORR 以及 78%的 CR。安全性方面，发生三级以上细胞因子综合征 （CRS）为 6%，发生三级以上严重神经毒性（NT）为 21%。倍诺达二线治疗 L

25、BCL 的关键性三期临床已获 NMPA 批准，一期临床显示 75%的 ORR。公司将在中国进行一项多中心、随机对照、开放性期临床研究，将在接受过一线用药（蒽环类药物和利妥昔单抗或者其他 CD20 靶 向药）治疗后未达 CR 或 12 个月内复发的 r/r LBCL 成年患者中评估倍诺 达的有效性和安全性，试验的主要终点为 EFS，次要终点包括 CRR、PFS、 OS 等。倍诺达是在朱诺公司的 CAR-T 细胞工艺平台的基础上，对生产工艺进 行改进，开发出的针对中国患者的细胞治疗产品。工艺生产的不同在 于：朱诺公司生产 Breyanzi 是分别选择 CD4+和 CD8+ T 细胞，通过 双列加工

26、、分开制造后混合；公司是通过更符合成本效益的单列生产， 同时选择 CD4+和 CD8+ T 细胞，进行单列激活、转导和单元扩增。2021 年 12 月 ， 朱诺公司 Breyanzi 二 线 治 疗 r/r LBCL 的 TRANSFORM 中期研究结果发表在第 63 届美国血液年会（ASH），结 果显示 Breyanzi 显著提高了 EFS。与标准治疗相比，中位无事件生存 期分别为 10.1 个月和 2.3 个月。安全性方面，仅 1 名患者出现三级以 上 CRS，三级以上 NT 发生率为 4%。通过对比现阶段已公布的两项二线治疗 r/r LBCL 数据，可以看出接受 Breyanzi 治疗患

27、者的中位 EFS 较 Yescarta 延长 2 个月，且安全表现更好。 考虑到倍诺达与 Breyanzi 在同一 CAR-T 工艺平台开发，我们认为，倍诺 达在二线治疗上也会展现出好的疗效和安全性。2022 年在美国临床肿瘤学会（ASCO）上公布二线治疗 r/r LBCL 的 期临床结果显示，在 12 例接受倍诺达二线治疗 LBCL 患者的 9 个月随访中，ORR 为 75%，CR 为 33.3%；未观察到 3 级以上 CRS 和 NT； 中位缓解持续时间（DOR）、中位 OS 未达到。LBCL 二线患者较末线人数翻倍，早线治疗进一步拓宽倍诺达应用空间。 根据弗若斯特沙利文预测，2022 年

28、我国会有 23.2 万 LBCL 患者。标准 RCHOP 治疗方案可以使 50%以上的患者治愈，但仍有 30%-40%的 LBCL 患者在接受治疗之后出现原发性难治或者复发。针对这类患者的二线治疗 总缓解率仅为 29%，中位 PFS 仅为 3 个月，需要新的治疗手段改善预后。 我们取中间值 35%为出现原发性难治或复发的患者比例，预计 2022 年需 二线治疗 LBCL 的患者在 8.12 万左右，而根据此前预测，2022 年 LBCL 的末线患者群体在 3.29 万；因此，用于二线治疗市场可扩大约 2.5 倍。2.5.持续工艺开发，致品质、产效与成本令更多患者可及工艺开发能力不断优化，CAR

29、-T 制备成功率 100%。 CAR-T 产品与生物制品不同，生产原料是患者的自体细胞，不同患者 间细胞具有差异性，对制备工艺的稳定性要求更高。此外，对于末线 患者来说，治疗时间非常宝贵，CAR-T 制备通常需要两周左右的时间， 在这段时间内保障生产的成功对患者十分关键。从收集患者 T 细胞到 回输过程中间，还需经历 APH 洗涤、T 细胞分离、冷藏、激活、转导 等多个步骤，每个步骤的工艺稳定性都将影响产品最终的生产成功。公司在倍诺达注册临床试验期间的生产成功率为 99%，工艺稳定性上 处于第一梯队。公司已经开发出单线生产流程平台，保障细胞生产一致性。CAR-T 细 胞的生产工艺会对产品特性造

30、成影响，细菌污染和产品规格不符合要 求都会造成生产失败。对于细菌污染，公司的生产工艺由一系列高度 自动化并使用标准线程设备的构建模块组成，大幅减少因操作失误而 导致的污染。对于生产出合格规格的产品，公司在生产时会全力确保 1）实现 CAR-T 的预期最大剂量 2）产品符合所有规格要求 3）在所有 关键工艺参数内进行操作。上海、苏州两大生产基地，保障产能供应。公司在上海外高桥和苏州分别 设有生产基地，其中上海生产基地主要用于临床生产，设计产能可达每年 500 位患者；苏州生产基地主要用于商业化生产， 已于 2020 年 6 月获得 药品生产许可，四大独立生产模块中的 2 个已经投产，且通过资质认

31、定并 全面按照 GMP 标准运营，可满足每年 2500 位自体 CAR-T 细胞治疗的产 能需求。 原材料空间大。公司目前成本主要包括原材料、员工成本、生产 设备的折旧和摊销。由于公司在做技术转移和临床时使用的是国外的原辅 料，商业化也需要用进口的原辅料来生产；而进口原辅料成本很高，为提 升盈利能力以更好地应对日后竞争，公司明确制定了短、中、长期的降成 本计划。根据公司首席商务官吴琼在动脉新医药的采访，预计在未来 1-2 年内，公司可以降低 50%的原料成本。短期（1-2 年）：通过消除浪费及报废，大幅降低原材料成本；以及寻 求使用低成本材料的替代品，并在可行的情况下去除非必要的物料。中期（2

32、-3 年）：通过与国内供应商签订供应协议，实现进口材料的国 产替代。长期（3-5 年）：通过开发新一代的 CAR-T 技术，简化/替代/合并单元 操作，拥有更高治疗、更优产品功效及安全性、更低成本、更短生产 周期的 CAR-T 产品。我们对公司的生产成本进行了拆分，根据吴琼在动脉新医药中的访谈，我 们得知原材料在成本中占比最大，主要包括慢病毒载体、培养基、激活珠、 筛选珠等，假设现阶段原材料成本占比 47%；根据Cost Analysis of Cell Therapy Manufacture: Autologous Cell Therapies，对于全自动生产自体 细胞疗法（DC 疫苗）的生

33、产成本构成中设备的折旧和摊销占比，我们假设 公司设备折旧和摊销的占比为 30%；考虑到公司与朱诺公司签订的合作协 议，公司需根据销售情况向朱诺公司支付授权费用，我们假设这一比例为 6%；人工成本假设 10%，其他费用假设 7%。根据测算，在中期（2-3 年）维度内，公司毛利有望提升至将近 50%。 我们假设，原材料费用通过可实现 50%的原料成本降低；生 产设备成本由于规模效应而呈现出边际成本降低，假设降幅 25%；假 设人工成本有 2%的提升，其他成本保持不变。我们认为，公司在 2 年 后的生产成本有望降低到 63.2 万，毛利提升至 48.99%。3.CAR-T及TCR-T自研与合作并举，

34、实体瘤细胞疗法构建中3.1.TCR-T，面向实体瘤的T细胞疗法，创新倍出的领域TCR-T（T 细胞受体嵌合性 T 细胞）疗法不受靶细胞表面抗原表达限制， 为另一种潜在治疗癌症的过继性细胞疗法，通过向 T 细胞中转入肿瘤特异 性的 TCR 基因，提高对肿瘤相关抗原的亲和力，进而杀死肿瘤细胞。 TCR（T cell Receptor）是 T 细胞表面的特异性受体，以非共价键的 形式与 CD3 结合，形成 TCR-CD3 复合物，通过识别 MHC 呈递的抗 原进而激活 T 细胞，促进 T 细胞发挥作用。 与 CAR-T 疗法的区别：CAR-T 细胞是与肿瘤表面抗原结合，而 TCRT 细胞是与 MHC

35、 呈递的来自细胞内的抗原结合。TCR-T 在实体瘤治疗上更具潜力。CAR-T 只能识别肿瘤表面抗原，更 适合治疗表面抗原暴露程度更高的血液肿瘤，而实体瘤往往具有异质 性，微环境也更加复杂，CAR-T 针对实体瘤的浸润效果有限。TCR-T 细胞通过识别并结合 MHC 呈递的抗原进而激活 T 细胞，可以识别肿 瘤细胞内部抗原，对实体瘤的浸润更好。3.2.Eureka，实体瘤T细胞疗法的创新者，肝癌探索中公司在实体瘤领域主攻 TCR-T 疗法，从 Eureka 引进 ARTEMIS 技术平台。 ARTEMIS 受体由（1）抗体为基础的抗原结合区（2）以 TCR1 为基础的 效应区构成；该技术没有像

36、CAR-T 一样将诸如 CD3 之类的共刺激成分直 接融合到 T 细胞信号域上，而是利用免疫细胞信号自然形成的通路，减少 细胞因子风暴和神经毒性的 产生。临床前研究表明，基于 ARTEMIS 平台设计的 AbTCR（Antibody-TCR） 与 CAR 有相似的细胞杀伤能力，但细胞因子释放水平显著降低。中国针对 AFP、GPC3 治疗 HCC 竞争格局尚好，已开展临床仍处早期。 根据医药魔方数据，中国共有 5 项靶向 GPC3 的 CAR-T 临床，来自科济 药业和吉凯基因，无正在进行的、靶向 AFP 的临床记录；中国正在进行的 用于治疗 HCC 的 CAR-T 疗法具有稀缺性。公司候选产品

37、 JWATM203、JWATM204 是基于 ARTEMIS 技术平台开发， 用于治疗肝细胞癌的候选药物，目前处于临床前阶段。在美国，Eureka 已 开展的靶向 AFP、GPC3 的候选产品的/期临床，并于 2022 年 2 月 8 日获得了 FDA 颁发的孤儿药认定。JWATM203 是靶向甲胎蛋白 AFP 的候选药物，约 70%的肝癌患者血清中 存在 AFP 水平升高，JWATM203 与肿瘤细胞上的 AFP158/HLA-A2 复合体 结合，激活 T 细胞对肝癌细胞进行杀伤。JWATM204 是靶向磷脂酰肌醇蛋 白聚糖-3（GPC3）的候选药物，后者在约 80%的肝癌患者体内表达， J

38、WATM203 与肿瘤细胞 GPC3 的胞外域结合，激活 T 细胞对肝癌细胞进行 杀伤。此外，这些 T 细胞共同表达融合到 T 细胞共刺激域的抗 GPC3 结合 域，该 GPC 靶向蛋白的表达提供了额外的共刺激信号，透过激活及扩增 T 细胞，可能对 HCC 的治疗有益。3.3.Lyell，GEN-R与EPI-R两大平台，TCR-T抗衰竭与干性增强的探路者Artemis 平台叠加细胞抗衰竭技术，进一步提高 TCR-T 疗法在实体瘤上的 治疗潜力。2020 年 8 月 10 日，公司宣布与 Lyell Immunopharma 签订在 中国及东南亚国家用于肝癌治疗的过继性 T 细胞疗法（ACT）的开发和