激素防治早产儿bpd的研究进展

1、激素防治早产儿BPD研究进展和启示陈 超复旦大学从属儿科医院国家儿童医学中心第1页BPD已成为早产儿严重问题许多早产儿生后早期经过努力，很不轻易存活下来但后期依赖呼吸机，重复感染，面临死亡是决定早产儿后期能否存活及生存质量关键问题第2页BPD病因及发病机制：炎症反应肺炎症反应 生后感染 BPD机械通气肺炎症和损伤 氧毒性 肺泡形成障碍 营养 糖皮质激素 宫内感染和羊膜炎第3页BPD病理改变及防治三阶段1预防BPD32治疗进展中BPD治疗已形成BPD出生前至生后7天生后7-14天生后287天Walsh MC, et al. Pediatrics. ;117(3):S52病理表现炎症反应炎症反应/

2、肺水肿气道高反应/肺水肿/氧合障碍治疗目标抗炎阻止疾病发展对症治疗治疗方法产前皮质激素产后早期皮质激素抗氧化治疗皮质激素抗炎药品利尿剂全身/吸入皮质激素，呼吸支持其它维生素A /咖啡因/适度氧疗/适度机械通气第4页激素药理作用及机制激素含有抗炎作用，抑制炎性细胞和介质依据BPD病理生理及发病机制激素防治BPD有很好疗效 第5页一、产前激素预防1、产前预防RDS给全部胎龄34周有可能发生早产危险产妇产前使用1个疗程激素，可显著降低新生儿RDS、IVH和NEC发生率及新生儿病死率（A）Cochrane Dataebase Sys Rev ; 3:CD004454第6页产前皮质激素治疗一项10541

3、例出生体重401-1000g（胎龄22-25周）早产儿队列研究显示：产前皮质激素可促进胎肺成熟并降低RDS发病率及死亡率，但其预防BPD作用不确定Carlo WA, et al. JAMA. ;306(21):2348-2358.第7页二、高剂量地塞米松治疗BPD激素防治BPD从1980年代开始1989年Cummings等对胎龄30周，出生体重1250g早产儿，使用全身地塞米松治疗BPD，起始剂量0.5mg/kg/d，然后逐步降低剂量0.5mg/kg.dx3d，0.25mg/kg.dx3d0.125mg/kg.dx3d，0.05mg/kg.dx3dCummings JJ, et al. N E

4、ngl J Med, 1989. 320(23): 1505第8页高剂量地塞米松治疗BPD使用时间：早期： 3 周结果使机械通气和支持性氧气使用时间显著降低而无显著短期并发症普通神经检验及Bayley发育指数能够有所改进今后激素治疗BPD广泛开展Cummings JJ, et al. N Engl J Med, 1989. 320(23): 1505第9页生后早期使用效果：BPD 早期使用，15 个RCTs治疗效果：早拔管，28和36周CLD， PDA 死亡或 CLD，36周时气漏 没有差异：死亡率、严重ROP，严重 IVH NEC、肺出血Doyle LW, et al.Early (8 da

5、ys) systemic postnatal corticosteroids for prevention of bronchopulmonary dysplasia in preterminfants.Cochrane Database Syst Rev, , Issue 10. Art. No.: CD001146.第10页中早期使用激素：6个 RCTs治疗效果：28天死亡率, 28天和36周 CLD, 死亡或CLD，拔管更早没有差异：气胸，严重 ROP ，NEC不良反应：高血压、高血糖、GIB 肥厚性心肌病、感染Doyle LW, et al. Late (oe7 days) syste

6、mic postnatal corticosteroids for prevention of bronchopulmonary dysplasia in preterminfants.Cochrane Database Syst Rev, , Issue 10. Art. No.: CD001145.第11页后期使用激素（3 week） 9个 RCTs治疗效果：7或28天拔管失败 36周CLD 出院后吸氧率 感染、NEC或GIB没有No 病死率没有差异第12页生后晚期使用激素对BPD影响Doyle L et al. Neonatology ; 98: 289-296第13页三、高剂量地塞米松

7、治疗BPD不良反应1998年Yeh等多中心随访研究发觉，出生体重500-1999g，需要机械通气早产儿，生后早期全身应用大剂量地塞米松造成患儿纠正胎龄2岁时 BSIDII（贝利发育量表）智力发育指数（MDI）与运动发育指数（PDI）显著降低提醒早期应用激素可能造成神经发育不良！Yeh TF, Lin YJ, Huang CC, et al. Early dexamethasone therapy in preterm infants: a follow-up study. Pediatrics 1998;101: E71-E78第14页高剂量地塞米松治疗BPD不良反应提醒早期应用激素可能造成神

8、经发育不良。在评定激素治疗利弊时，神经发育预后结果非常主要Yeh TF, Lin YJ, Huang CC,et al. Pediatrics, 1998 .第15页高剂量地塞米松治疗BPD不良反应结论：尽管生后早期4周地塞米松治疗能够显著降低BPD发生率，但当前不推荐该疗法，因为其可致男性婴儿2岁时影响神经系统发育和发育迟缓，更长久随访是必须。早期皮质激素治疗BPD方案需要修改，开始时机、剂量、时长均需要深入研究Yeh TF, Lin YJ, Huang CC, et al. Early dexamethasone therapy in preterm infants: a follow-u

9、p study. Pediatrics 1998 101:E7第16页更多地塞米松治疗患儿发生脑瘫（25% vs 7%）和神经系统检验异常（45% vs 16%）调校颅脑超声异常后，差异仍存在 （脑瘫OR值 5.3; 95% CI: 1.3-21.4; 神经系统异常OR值3.6; 95% CI: 1.2-11.0）结论：42天阶梯减量疗程地米治疗增加脑瘫风险，可能机制为影响脑发育，或与增加了已存在脑损伤或脑损伤高危儿童存活率相关OShea T M, Kothadia J M, Klinepeter K L, et al. Pediatrics, 1999, 104(1):22-27.高剂量地塞

10、米松治疗BPD不良反应第17页早期使用激素与脑瘫Doyle LW, et al.Cochrane Database Syst Rev, , Issue 10. Art. No.: CD001146.第18页早期使用激素不良反应不良反应：高血糖、高血压 GIB & intestinal perforation 脑瘫、神经系统检验异常、发育迟缓疗效 不良反应 Vermont Oxford Network 激素研究组显示：早期使用激素 PVL发生率显著升高Doyle LW, et al.Cochrane Database Syst Rev, , Issue 10. Art. No.: CD00114

11、6.第19页早期类固醇激素治疗有显著不良反应，从近期到远期及神经发育方面副作用（脑瘫和死亡/脑瘫）Doyle L et al. Neonatology ; 98: 217-224第20页中早期使用激素与脑瘫Doyle LW, et al. Cochrane Database Syst Rev, , Issue 10. Art. No.: CD001145.第21页后期使用激素与脑瘫Halliday: Cochrane Database of Systematic Reviews. 3, .第22页生后晚期使用激素对BPD影响Doyle L et al. Neonatology ; 98: 28

12、9-296第23页使用激素与脑瘫Barrington 第24页地塞米松治疗BPD：结论 生后早期使用地塞米松：早期使用地塞米松副作用较大，不推荐使用生后晚期使用地塞米松:晚期使用地塞米松益处可能不能胜过其危险性所以对不能脱离机械通气，提议晚期使用地塞米松Doyle L et al. Neonatology ; 98: 289-296Doyle L et al. Neonatology ; 98: 217-224第25页地塞米松治疗BPD：AAP申明AAP政策申明（）: 1. 不推荐常规使用地塞米松治疗BPD2. 激素使用仅限于特殊情况（比如：不能脱离呼吸机）且需与家长讨论申明发表后，生后激素治

13、疗BPD急剧降低American Academy of Pediatrics, Committee on Fetus and Newborn, and Canadian Paediatric Society, Fetus and Newborn Committee. Pediatrics. ;109:330-338.第26页尽可能防止使用糖皮质激素出生后第天禁用地塞米松可自主呼吸患儿不应使用糖皮质激素依赖机械通气危重患儿可使用激素，但应与家长协商，权衡利弊，方可使用使用激素时，应使用尽可能小剂量和最短疗程Halliday HL. Guidelines on neonatal steroids.

14、 Prenat Neonat Med. ;6:371-3.欧洲围产医学会指南第27页四、低剂量地塞米松治疗BPD提出DART方案，低剂量地塞米松：0.15mg/kg qd3天0.10mg/kg qd3天0.05mg/kg qd 2天0.02mg/kg qd2天共0.89mg/kgDoyle LW, et al. Pediatrics. 第28页低剂量地塞米松治疗BPDDoyle研究表明，对于生后一周依然需要机械通气早产儿（GA28 w或BW50%干预组给PS100mg/kg混合布地奈德0.25mg/kg灌注对照组只给PS100mg/kg灌注治疗，每8h一次连续至氧浓度降至0.3或者拔管，最多给

15、药6次结果干预组BPD与死亡联合发生率显著给药需要插管，纳入对象患BPD风险更高，PS应用剂量大，花费高Yeh TF, Chen CM, Wu SY,et al. Am J Respir Crit Care Med, ,193(1):86-95第44页七、激素防治BPD问题与争议激素防治早产儿BPD已经有40年历史即使临床显示很好效果但有显著不良反应一直存在问题和争议Doyle LW, Halliday HL, Ehrenkranz RA,et al. J Pediatr, .第45页七、激素防治BPD问题与争议1、最适合对象？2、最适合时机？3、最适合剂量？4、最适合药品：地塞米松或氢化可松

16、？5、最适合路径：全身应用还是吸入？第46页1、最适合对象因为激素显著不良反应，新生儿使用激素标准：如非必须，不能使用，应严格限制1、依然依赖机械通气BPD早产儿2、已撤离呼吸机，改用无创通气，不需要使用Jefferies AL. Paediatr Child Health, , 17(10): p. 573-4.第47页2、最适合时机矛盾：越早使用，效果越好，但不良反应越大应依据BPD炎症反应动态改变新生儿激素不良反应发育阶段改变确定最适合使用时机Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Cochrane Database Syst Rev.;(1):CD0

17、01144.Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW.Cochrane Database Syst Rev. ;CD001145.Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW. Cochrane Database Syst Rev. ;CD001146.第48页激素对新生儿不良反应，与不一样发育阶段相关因不一样胎龄、不一样日龄而不一样胎龄越小，日龄越小，不良反应越大研究证据：早产儿生后1周内，激素不良反应最明确Shah SS, Ohlsson A, Halliday H, Shah VS. Inhaled versus systemi

18、c corticosteroids for the treatment of chronic lung disease in ventilated very low birth weight preterm infants. Cochrane Database Syst Rev.;CD002057.新生儿激素不良反应发育阶段改变第49页新生儿激素不良反应发育阶段改变系统综述纳入29个RCT，共3750例早产儿生后早期使用激素，发觉早期全身应用激素能够显著降低BPD与死亡联合发生率，但早期全身应用激素造成并发症发生率显著增加，包含：高血糖、高血压、心肌肥厚、胃肠出血穿孔、发育迟缓、脑瘫早期全身应

19、用激素弊大于利，故不推荐使用Doyle LW, Ehrenkranz RA, Halliday HL. Cochrane Database Syst Rev, .第50页最适合时机1、日龄第1周必定不使用2、日龄第2周炎症反应达高峰，使用激素效果比很好 但对胎龄28周仍太早3、日龄第24周使用，相对比较安全，效果也好4、日龄第4周后，或更晚，肺炎症反应高峰已过肺纤维化非常显著，激素效果较差Halliday HL, Ehrenkranz RA, Doyle LW.Cochrane Database Syst Rev. ;CD001145.Halliday HL, Ehrenkranz RA, D

20、oyle LW. Cochrane Database Syst Rev. ;CD001146.第51页BPD病程发展1 例尸检，胎龄32周，出生体重1350克机械通气后10天，胸片出现囊样改变，第18天死亡两肺广泛纤维化，成纤维细胞增生支气管及肺泡壁增厚，腺体增生广泛炎症细胞浸润第52页3、最适合剂量剂量大，效果好，但不良反应也显著剂量、效果、不良反应，寻找平衡点即到达一定效果，不良反应又能够接收最适合剂量是多少？1980、1990年代使用0.5mg高剂量，已被淘汰Grier D G, Halliday H L. Management of bronchopulmonary dysplasia

21、 in infants: guidelines for corticosteroid use.J. Drugs, , 65(1):15-29.第53页3、最适合剂量Doyle LW, Davis PG, Morley CJ, McPhee A, Carlin JB. Pediatrics. ;117:75-83现在普遍使用Dart低剂量方案已使用0.15 mg/kg.dx3d，0.10 mg/kg.d x3d0.05 mg/kg.dx 2d，0.02 mg/kg.dx 2d总剂量0.89mg/kg疗效比原先大剂量差，不良反应比原先少是否是最适合剂量？有待远期随访和总结第54页地塞米松：治疗BPD历史长，临床研究很多疗效比较必定，但不良反应较多氢化可松：临床研究较少疗效不如地塞米松，但不良反应较少现在研究氢化可松剂量较小，效果不够显