激素及其受体介导的信号转导

1、第十七章 激素及其受体介导信号转导 第1页提要一、激素普通性质激素定义激素化学本质、分类和生物合成激素定量二、激素作用普通特征特异性高效性水溶性激素作用往往需要“第二信使”激素作用可能产生“快反应”或“慢反应”脱敏性和时效性三、激素作用详细机制脂溶性激素作用机制水溶性激素作用机制信号转导整合四、激素分泌及其调整第2页激素定义经典定义：激素是由特定组织产生并分泌到血流中，经过血液运输抵达特定器官或组织，而引发这些器官或组织产生特定生理生化反应一类化学物质。更广泛定义：激素是一类非营养、微量（微摩尔或更低浓度）就能发挥作用细胞间转导信息化学物质。就动物而言，分泌激素细胞被称为内分泌细胞，受激素作用

2、细胞被称为靶细胞。 第3页 动物激素深入分类内分泌激素 旁分泌激素 只作用于临近细胞，如前列腺素、阿片肽以及一些多肽生长因子 自分泌激素 作用于原来分泌它细胞，如刺激T细胞分裂白细胞介素-2和一些细胞癌基因产物 内部分泌激素 在细胞内合成以后不需要分泌到胞外，而是在原来细胞内发挥作用。 第4页动物激素内分泌、旁分泌、自分泌、内部分泌和神经内分泌第5页激素普通性质产生和分泌激素为复杂多细胞生物激素化学本质多样。按照化学本质，可分为肽类或蛋白质激素、固醇类激素、氨基酸衍生物激素、脂类激素等几类激素有溶于水，有不溶于水。按照溶解性质，可将激素简单地分为水溶性激素和脂溶性激素。 浓度低动物在静息状态下

3、，血液肽类激素浓度为10-1210-10mol/L，固醇类激素浓度为10-1010-8mol/L。作用能产生强烈生物学作用第6页脂溶性激素和水溶性激素性质比较第7页激素定量化学分析法（chemical assay）生物活性测定法（bioactivity assay）放射免疫测定法由Rosalyn Sussman Yalow创建第8页激素作用普通特征高度特异性由受体决定微量就能发挥作用原因一是激素与受体亲和力极高，二是激素在作用过程中存在级联放大机制。 水溶性激素作用往往需要“第二信使”， 已发觉有：cAMP、cGMP、IP3、Ca2+、甘油二酯（DG）、神经酰胺、花生四烯酸和NO等。可能产生“

4、快反应”或“慢反应” 饱和性脱敏性和终止作用第9页受体受体定义与本质：蛋白质受体分类 细胞内受体细胞质受体和核受体 细胞表面受体G蛋白偶联受体（GPCR）离子通道受体酶受体无酶活性但直接与细胞质内TPK相联络受体受体基本性质与配体结合高度专一性与配体结合可逆性 与配体结合高亲和性 与配体结合饱和性 与配体结合可产生强大生物学效应(激动剂和拮抗剂)第10页固醇类激素细胞质受体结构模型第11页GPCR膜整合蛋白：7 段疏水肽段形成7段跨膜螺旋激活异源三聚体G蛋白，再由G蛋白激活或抑制效应器40%临床上药品作用靶点是GPCR人类基因组第四大基因家族 ( 800个)第12页离子通道受体乙酰胆碱烟碱型受

5、体第13页酶受体第14页无酶活性但直接与细胞质内酪氨酸蛋白质激酶相联络受体第15页激素作用基本过程激素合成和分泌；激素被运输到靶细胞；激素与靶细胞膜或靶细胞内特异性受体结合，造成受体激活；靶细胞内一条或几条信号转导路径被起动；靶细胞内产生特定生理或生化效应；信号终止。第16页激素作用详细机制脂溶性激素作用机制经过细胞质受体(皮质醇和醛固酮）经过核受体(T3/T4、孕激素和雌激素）经过膜受体（油菜素内酯和爪蟾孕激素）水溶性激素GPCR系统(AC系统和PLC系统）GC系统NO系统RTK 系统其它第17页受体位于细胞质脂溶性激素作用机制第18页常见脂溶性激素HRE一致序列第19页糖皮质激素受体DNA

6、结合结构域与HRE结合第20页GPCR作用系统AC系统（PKA系统）PLC系统（PKC系统）视觉和嗅觉转导系统 普通由激素、GPCR、异源三聚体G蛋白、效应器（如AC和PLC)、第二信使、蛋白质激酶和靶蛋白等组成。第21页AC系统实例：胰高血糖素或肾上腺素作用肝细胞主要成份：激素、GPCR、Gs蛋白、腺苷酸环化酶（AC）、cAMP、PKA、靶蛋白关键成份发觉过程：糖原磷酸化酶发觉 Coris夫妇 (1947 诺贝尔奖得主)cAMP发觉和 “第二信使学说” Earl W. Sutherland (1971年诺贝尔奖得主）可逆蛋白质磷酸化发觉与蛋白质激酶和磷蛋白磷酸酶E.H. Fischer和E.

7、G. Krebs (1992 年诺贝尔奖得主) G蛋白发觉Martin Rodbell 和Alfred G. Gilman (1994年诺贝尔奖得主)AC 系统详细图解和动画演示cAMP.swf第22页G蛋白发觉GTP是胰高血糖素激活肝细胞AC必需在作用中，GTP发生水解使用遗传学和生化技术最终确定和纯化到G蛋白 Gilman试验 G 蛋白循环第23页Gilman试验 一个突变淋巴细胞发觉含有正常受体和正常AC，但对胰高血糖素没有反应。这是一个分析纯化G蛋白好体系。 第24页Gilman试验 （续）从正常脑细胞提取出来G蛋白插入到突变淋巴细胞以后能够恢复突变细胞得功效。第25页全部G蛋白与GD

8、P结合构象不一样于与GTP结合构象。与GTP结合G蛋白才有活性异源三聚体G蛋白 小G蛋白翻译起始因子、延伸因子和释放因子（蛋白质生物合成）Ras (生长因子信号转导）Rab (小泡定向和融合）ARF (形成小泡包被）Ran (蛋白质进入或离开细胞核）Rho (肌动蛋白骨架调整G蛋白分类第26页G蛋白与GPCR和效应器之间相互作用第27页G蛋白结构组成以及它与细胞膜内侧结合第28页 常见三聚体G蛋白第29页腺苷酸环化酶系统级联放大系统第30页PKA激活PKA识别一致序列为Arg-Arg-X-Ser-Z或Arg-Arg-X-Thr-Z；R亚基含有假底物序列为 Arg-Arg-Gly-Ala-Ile

9、。第31页肾上腺素经过PKA“慢反应” 第32页PLC（PKC）系统实例- GnRH（促性腺激素释放激素） 作用脑垂体前叶主要成份激素GPCRG 蛋白-Gplc- 或Gq效应器- PLC - 第二信使-DG,IP3 ,Ca2+PKC 和钙调蛋白靶蛋白第33页PLC作用位点第34页钙调蛋白（CaM）结构与功效由美籍华裔科学家张槐耀首先发觉是一个对热稳定酸性蛋白，含有148个氨基酸残基，存在于全部真核细胞，在进化上含有高度保守性，在三维结构上像一个哑铃，一段7圈长-螺旋将两个球叶相连，每一个球叶含有两个-螺旋-环-螺旋这种结构模体，每一个-螺旋-环-螺旋能结合一个钙离子。功效作为糖原磷酸化酶亚基直

10、接激活其它蛋白经过依赖CaM蛋白质激酶间接激活其它蛋白第35页磷酸肌醇系统详细图解第36页磷脂酰肌醇代谢转变第37页信号终止HR*H + R G蛋白自带GTP酶活性将与G蛋白结合GTP水解 McCune Albright综合征：GsArg201His201或Cys201； 霍乱毒素（CT）和百日咳毒素（PT）作用机制；GTP 类似物作用第二信使水解或吸收 A-PDE水解cAMP；磷酸酶水解IP3；钙泵将Ca 2+泵回ER。 茶碱和咖啡因兴奋和减肥作用 躁狂症与Li+治疗作用 佛波脂与肿瘤磷蛋白磷酸酶催化磷酸化靶蛋白去磷酸化第38页霍乱毒素和百日咳毒素作用机制第39页GTP类似物第40页佛波脂化

11、学结构第41页视觉相关信号转导系统主要成份：第一信使-光子靶细胞-视锥细胞和视杆细胞受体 (视紫红质）=视蛋白+11 顺-视黄醛G 蛋白-Gt (传导素）效应器- G-PDE蛋白质激酶：无靶蛋白：离子通道图解灭活机制第42页哺乳动物视杆细胞上光信号转导和转变第43页视黄醛光激活异构化第44页光信号转导中膜电位改变第45页嗅觉相关信号转导系统主要成份：第一信使-嗅味分子靶细胞-鼻粘膜嗅觉受体细胞GPCRG 蛋白-Golf 效应器- AC蛋白质激酶：无靶蛋白：离子通道图解灭活机制第46页嗅觉产生分子机制第47页鼻黏膜嗅觉受体细胞结构以及结合嗅味分子以后改变第48页NO 系统-诺贝尔委员会对不（NO

12、）说是Robert F. Furchgott, Louis J. Ignarro, Ferid Murad (1998诺贝尔奖得主）发觉NO是一个信号分子 ，曾被评为1992年年度分子 合成作用路径硝化甘油与心绞痛；伟哥与ED第49页一氧化氮NO作为一个旁分泌信号只作用局部区域，半衰期 = 1-5秒由NO合酶催化Arg转变而来NO功效血管扩张杀死细菌、寄生虫和肿瘤第50页NO合酶结构、辅助因子和总反应式第51页NO系统图解第52页GC （PKG）系统实例：心房利钠因子（ ANF） 主要成份 1. 不需要G蛋白 2. 酶受体 GC 3. 第二信使cGMP 4. 蛋白质激酶PKG图解 第53页心钠

13、素作用图解第54页RTK 系统普通性质：经过该系统发挥作用激素主要是一些生长因子受体含有潜在酪氨酸蛋白激酶活性受体含有高度保守结构普通会激活特定基因表示，是将胞外信息转导到核内最主要路径。酪氨酸残基脱磷酸化由专门蛋白质酪氨酸磷酸酶催化完成。磷酸酶作用是逆转由激酶引发反应，其中一些磷酸酶也作为受体(如CD45抗原)定位在细胞膜上。该系统与细胞癌变有亲密联络第55页RTK 系统（续）主要成份：生长因子RTK接头蛋白-Grb-2 或 Sem-5（含有SH2和SH3结构域）鸟苷酸交换因子SOS 蛋白小G蛋白Ras 蛋白蛋白质激酶MAPKKK( Raf)- Ser/Thr；MAPKK (Mek) -Se

14、r/Thr/Tyr ；MAPK- Ser/Thr转录因子 Fos, Jun, Myc, SRF,TCF详细图解和动画演示TyrosineKinase.swf信号终止PPPGTP酶激活蛋白 (GAP) 第56页几个生长因子受体结构第57页RTK系统受体激活第58页RTK系统详细图解第59页胰岛素介导信号转导第60页STAT/JAK 系统实例: 脂瘦素基本特征：这类膜受体尽管没有任何潜在酶活性，不过在与对应配体结合以后，也能产生与RTK系统类似反应。组分：配体和受体JAK1 和JAK2信号转导物与转录激活剂 （STATS）图解 第61页OBOB鼠 正常小鼠 DBDB鼠第62页 JAK-STAT信号转导系统作用图解第63页四种平行信息跨膜转导系统和相互间