帕金森病汇编

1、帕 金 森 病 (Parkinsons disease)第1页帕金森病概念帕金森病(Parkinsons disease, PD)又名震颤麻痹(paralysis agitans)。由英国医生Parkinson于18首先描述。James Parkinson第2页帕金森病帕金森病是锥体外系一个慢性神经变性疾病。50%病例年纪55岁。经典症状：静止性震颤、运动迟缓、肌肉强 直、姿势平衡障碍第3页PD分型原发性：帕金森病。继发性：感染、药品、化学物质中毒（Mn+、CO）、脑动脉硬化、外伤等（拳击手）、脑血管病（老年基底核区多发腔隙性梗死），出现类似原发性帕金森病症状，总称帕金森综合征。第4页病因及发

2、病机制 主要病理改变为黑质多巴胺能神经元变性死亡。发病机制十分复杂，可能与以下原因相关： 第5页病因及发病机制1环境原因 环境中与MPTP分子结构类似工农业毒素可能是PD病因之一 第6页病因及发病机制2遗传原因 PD在一些家族中呈聚集现象 约10%PD患者有家族史，呈不完全外显率常染色体显性遗传 第7页病因及发病机制3、神经系统老化主要发生在中老年，40岁以前极少发病。资料显示，30岁以后，黑质多巴胺能神经元退行性改变。但老年人发病者仅是少数，所以，只是PD发病促发原因。第8页病因及发病机制 4多原因交互作用 环境原因、神经系统老化共同作用。经过氧化应激、线粒体功效紊乱、蛋白酶体功效障碍、炎症

3、和(或）免疫反应、钙稳态失衡、兴奋性毒性、细胞凋亡等机制造成多巴胺能神经元大量变性、丢失。第9页病理主要病理改变是含色素黑质致密部DA能神经元变性、缺失出现症状时DA能神经元常丢失50%以上，症状显著时神经元丢失严重，残留者变性，黑色素降低第10页问题中枢神经系统发生什么改变？第11页黑质纹状体系统图第12页黑质纹状体系统两种神经元多巴胺能神经通路 黑质多巴胺能神经元发出上行纤维到纹状体（尾状核、壳核），末梢与尾、壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，抑制脊髓前角运动神经元。第13页黑质纹状体系统两种神经元胆碱能神经通路 尾核中有胆碱能神经元，与尾、壳核神经元形成突触，以乙酰胆碱为递质，兴奋脊髓

4、前角运动神经元。正常情况两种递质处于平衡状态，共同调整运动功效。第14页PD发病机制黑质多巴胺能神经元变性，造成多巴胺能神经功效减弱，胆碱能神经功效占优势，产生肌张力增高。 平 衡 打 破第15页第16页试验证据耗竭脑内神经递质多巴胺或阻断多巴胺受体，能诱发帕金森病。（氯丙嗪）帕金森病人尸检脑内多巴胺含量低于正常人。（只有正常人5-15%）提升脑内多巴胺含量治疗帕金森有效。（左旋多巴）把乙酰胆碱注入纹状体，对侧肢体活动加剧，注入M受体阻断药，症状缓解。第17页帕金森病治疗对策？第18页提升黑质DM能神经功效，拟多巴胺类药：如左旋多巴减低纹状体ACH能神经功效，胆碱受体阻断药：如苯海索第19页P

5、akinsen 特点临床特点第20页第21页帕金森病临床特点主要表现：静止性震颤运动迟缓肌强直姿势平衡障碍第22页流行病学我国PD在65岁以上人群中患病率为1700/10万，与欧美国家相同。并随年纪增加而增高，男性略高于女性。是一个常见中老年人神经系统变性疾病第23页病理改变第24页病理胞浆内出现特征性嗜酸性包涵体-Lewy小体，a-突触核蛋白基因是Lewy小体中主要成份类似改变也见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，程度较轻 第25页病理特点 总之，经典病理特点是：黑质多巴胺神经元及其它色素神经元大量变性丢失残留神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，路易(Lewy)小体第26页病理改变a. 黑质萎缩b.

6、 与正常对照比较 Parkinson病a.黑质致密部Lewy体，H&E b.改良Bielschowsky银染技术第27页生化病理-基底节神经生化解剖简图DA神经元对纹状体GABA源性递质释放起抑制作用ACh神经元对纹状体GABA源性递质释放起兴奋作用第28页临床表现- 普通特点平均发病年纪55岁，40岁以前少见，男性略多于女性起病隐袭，迟缓进展，逐步加剧第29页临床表现- 普通特点症状常自一侧上肢开始-涉及同侧下肢-对侧上肢及下肢，呈“N”字型进展(65%70%)第30页主要临床表现运动症状静止性震颤（最多）肌强直运动迟缓姿势障碍第31页临床表现- 1静止性震颤(static tremor)常

7、为首发症状，一侧上肢远端(手指)开始，静止时显著，担心、情绪激动时加重，随意运动时减轻或停顿。拇指与食指“搓丸样”(pill-rolling)动作，节律46Hz。令一侧肢体握拳或松拳，另一侧震颤显著。（早期震颤检验）第32页临床表现- 1静止性震颤(static tremor)少数患者尤其70岁以上发病者，可不出现震颤部分患者可合并姿势性震颤第33页临床表现- 2肌强直(rigidity)肌强直表现屈肌与伸肌同时受累，被动运动关节阻力一直增高，似弯曲软铅管(铅管样强直)若伴震颤，检验感觉在均匀阻力有断续停顿，似转动齿轮(齿轮样强直)，是肌强直与静止性震颤叠加所致第34页临床表现- 2肌强直(r

8、igidity)肌强直须与锥体束受损肌张力增高(spasticity)区分后者被动运动关节开始阻力显著，随即快速减弱(折刀样强直)，常伴腱反射亢进和病理征后者视部位不一样只累及部分肌群(屈肌或伸肌)第35页临床表现- 3运动迟缓(bradykinesia) 因肌张力增高、姿势反射障碍，使起床、翻身、步行、变换方向等运动迟缓表情肌活动少，双眼凝视，瞬目降低，呈面具脸(masked face)，流涎第36页临床表现- 3运动迟缓(bradykinesia)手指精细动作(扣纽、系鞋带等)困难，僵住做序列性动作困难，不能同时做多个动作随意动作降低，始动困难第37页临床表现- 3运动迟缓(bradyki

9、nesia)小写症(micrographia)第38页面具脸:面容呆板、双眼凝视、瞬目降低第39页临床表现- 4姿势步态异常 早期上肢摆动降低或消失，下肢拖曳站-屈曲体姿行步伐变小，不能及时止步，向前冲。转弯-平衡障碍冻结现象：行走中不能动弹。第40页临床表现- 4姿势步态异常转弯时躯干僵硬，用连续小步使躯干与头部一起转动晚期自坐位、卧位起立困难，小步前冲 (慌张步态 (festination)第41页临床表现5.非运动症状精神和认知人格改变抑郁、焦虑痴呆感觉麻木和刺痛感感觉异常：如温热感静坐不能：感觉不安嗅觉缺失植物神经直立性低血压胃肠运动受损膀胱功效障碍脂溢性皮炎性功效障碍第42页辅助检验

10、血、CSF常规无异常，CT、MRI无特征所见脑脊液HVA（高香草酸）降低嗅觉测试早期患者嗅觉减退；经颅超声黑质回声增强PET或SPECT可发觉PD脑内DAT功效显著降低第43页 我国帕金森病诊疗标准中老年发病，迟缓进展病程，必备运动迟缓，最少具备静止性震颤、肌强直或姿势平衡障碍，偏侧起病，对左旋多巴治疗敏感。第44页必备标准必备标准： 1、运动降低 开启随意运动速度减慢。疾病进展后，重复性动作运动速度及幅度均降低 第45页必备标准 2、最少存在以下之一：肌肉强直静止性震颤4-6 Hz，姿势不稳（非原发性视觉、前庭、小脑及本体感觉功效障碍）第46页支持标准（具备3项以上）1、单侧起病2、静止性震

11、颤3、逐步进展4、发病后多为连续性不对称受累5、对左旋多巴治疗反应好（70-100%)，治疗效果连续5-。左旋多巴造成严重异动症。6、临床病程10或以上第47页排除标准不应存在情况1、重复脑卒中发作史，伴帕金森症阶梯状进展2、重复脑损伤史3、明确脑炎是和（或）非药品所致动眼危象4、在症状出现时，正在使用抗精神药品和（或）多巴胺耗竭5、1个以上亲属患病6、CT扫描可见颅内肿瘤或交通性脑积水第48页排除标准不应存在情况7、接触已知神经毒物8、病情连续缓解或进展快速9、用大剂量左旋多巴治疗无效（除外吸收障碍）10、发病3年后，仍是严格单侧受累11、出现其它神经系统症状和体征（早期有严重痴呆、自主神经

12、受累、锥体束症阳性）第49页判别诊疗- 1.特发性震颤特征是姿势性或动作性震颤各年纪段均可发病饮酒或服心得安后震颤显著减轻无肌强直和运动迟缓1/3患者有家族史第50页判别诊疗2、继发性帕金森综合征有病因可循，相关病史是诊疗关键感染、药品、中毒、脑动脉硬化、外伤等（拳击手）、脑血管病（老年基底核区多发腔隙性梗死）步态障碍显著，震颤少见，常伴锥体束征阳性药品性普通可逆第51页判别诊疗-3.其它神经变性病伴帕金森征(1) 弥散性路易体病(diffuse Lewy body disease)临床特征：出现早且快速进展痴呆、幻觉帕金森综合征为主锥体外系运动障碍可有肌阵挛对左旋多巴反应不佳 第52页 判别

13、诊疗-3.其它神经变性病伴帕金森征(2) 肝豆状核变性发病年纪小，常有其它类型不自主运动有肝脏损害角膜K-F环血清铜、铜蓝蛋白、铜氧化酶活性降低，尿铜增加 第53页判别诊疗-3.其它神经变性病伴帕金森征(3) 亨廷顿舞蹈病主要症状为舞蹈-手足徐动样不自主运动家族史(常显遗传)、痴呆及精神症状可帮助判别遗传学检验能够确诊 第54页判别诊疗-3.其它神经变性病伴帕金森征(4) 多系统萎缩(MSA) Shy-Drager综合征(SDS)自主神经症状最突出直立性低血压性功效障碍和排尿障碍第55页判别诊疗其它神经变性病神经变性病各有特点：遗传性、散发性、有帕金森综合征表现，还有其它征象。常以强直、少动为

14、主，静止性震颤少见，双侧起病多见左旋多巴治疗不敏感第56页治疗标准 一、综合治疗 药物（首选）、手术（补充）、康复、心理二、目 延缓疾病发展，改善患者症状第57页治疗标准用药标准 当前伎俩无法治愈，只能改进 1、计量滴定 2、最小剂量到达满意效果（个体化）第58页帕金森病治疗方法 药品治疗 外科治疗 抗胆碱能药品 毁损术（苍白球或丘脑） 促多巴胺释放药品 脑深部刺激术（DBS） 左旋多巴类制剂 干细胞治疗 B型单胺氧化酶抑制剂 基因治疗儿茶酚胺氧位甲基转 移酶抑制剂(COMTI) 脑保护剂第59页PD药品治疗作用靶点第60页 抗胆碱能药品1967年首先使用作用：对早期以震颤为主病人有效药品：安

15、坦（1-2mg tid)机制：乙酰胆碱抑制剂副作用：口干、扩瞳、心动过速、记忆减 退、精神症状 、尿潴留、青光眼等。禁忌：65岁/有认知功效障碍/以强直为主者第61页金刚烷胺（Amantadine)加强突触前合成激动D1受体，释放DA降低DA重吸收抗胆碱能作用与左旋多巴有协同作用弱兴奋性氨基酸受体阻断剂见效快，药效衰退也快用于早期或较轻病例单独用或与抗胆碱能药、多巴类药适用使用方法：100mg bid-tid副作用：视幻觉，老年人多见，停药消失，下肢网状青斑，踝部红斑水肿， 精神异常第62页左旋多巴制剂金标准：左旋多巴合并多巴脱羧酶抑制剂是当前最有效控制症状药品 机制：补充外源性多巴胺前体作用

16、：对各期病人都有效，对运动迟缓解肌强直疗效必定，对震颤也有效。 第63页左旋多巴制剂药品： 左旋多巴+苄丝肼：美多巴，美多巴快 左旋多巴+卡比多巴：帕金宁，息宁治疗标准 小剂量开始，迟缓增加剂量，个体化（依据病人需求和生活质量），求长期有效，而不求全效 饭前或饭后1小时以后服用第64页药品副作用短期恶心, 呕吐 便秘 心律失常, 体位性低血压 失眠, 不安等精神症状 长久 运动波动和运动异常第65页多巴胺受体激动剂作用： 对早期病人可单用，也可与多巴制剂合 用治疗。它不易引发异动症和症状波动，并可推迟和降低多巴制剂作用。机制：直接作用突触后多巴胺受体。使用：应从小剂量开始，迟缓增加剂量，使用剂

17、量 应个体化。副作用：消化道症状、体位性低血压、幻觉及意识模 糊等。睡眠发作是值得注意副作用。第66页多巴胺受体激动剂药 物剂 量作用受体溴隐停协良行泰舒达森福罗 7.5-20mg/d 0.2501.5mg/d 50-150mg/d 0.75mg/d D2+, D1- D2+, D1+ D2+, D3+ D2+, D1+第67页 溴隐亭作用：对D2受体有强烈激动作用时D1受体有微弱拮抗作用 ，半衰期长（7小时），约为美多巴和息宁两倍。副作用：头晕恶心呕吐，直立性低血压，多动症，精神症状第68页协良行 (Celance) 培高利特甲碳酸盐 作用：是强D2激动剂和弱D1激动剂比溴隐亭强10倍 （以

18、重量计算），半衰期比溴隐亭更长。 副作用：与溴隐亭相同 ，更须注意心脏瓣膜损害和胸膜增厚。 第69页 泰舒达缓释片(Trastal) 作用：激动黑质纹状体通路D2受体，刺激中脑皮层和 边缘叶通路D3受体，改进病人智能障碍和情感调和，降低谷氨酰胺和自由基水平，保护神经元存活使用方法：单用-减轻震颤、运动降低，适用与左旋多巴适用，疗效显著用量：单用-普通每日3-5片，适用-普通每日1-3片效果：疗效必定，对震颤效果好，运动降低、肌强直次之；降低多巴疗法剂量及副作用副作用：消化道症状，恶心呕吐，食欲下降 第70页森福罗 （Pramipexole ） 激动多巴胺D2、D3受体，对合并有认知功效障碍患者

19、尤其适用，半衰期长8-12小时，对晚期病人有效。最初剂量：起始剂量为0.375mg/d，每7天增加1次剂量：30.12530.2530.5第71页单胺氧化酶B抑制剂作用：对早期病人可单用，也可与多巴制剂适用治疗中期病人。可能有神经保护作用？它不易引发异动症和症状波动。机制：抑制多巴胺氧化降解，降低氧化自由基生成。使用：司吉林(selegiline)、丙炔苯丙胺(deprenyl)； 5-10mg，两次/日。副作用：消化道症状、体位性低血压。失睡多见，故不宜晚上用。第72页儿茶酚甲基转移酶（COMT）抑制剂作用：增加左旋多巴生物利用度和作用时间，而不增加左旋多巴峰值血桨浓度；可增加左旋多巴经过血

20、脑屏障进入脑；机制：抑制外周和/或中枢多巴降解代谢，使血浆或脑内多巴胺显著增加； 适用症：出现剂末效应或“开-关”现象，与左旋多巴同时服用；药品：托卡朋(Tasmar or Tolcapone)：外周和中枢抑制剂，可能造成急性肝坏死；恩它卡朋（Entacopone）：外周制剂；第73页左旋多巴和存活率流行病学研究显示，长久左旋多巴治疗显著延长PD患者寿命期望值自左旋多巴应用后，PD患者寿命期望值增加了一倍(从到平均)第74页您将怎样选择？早还是晚使用左旋多巴？并发症出现生活质量第75页延迟使用左旋多巴可能不利较差生活质量活动能力下降(因跌倒和受伤)较早失去工作能力可能增加死亡率药品反应及疗效减

21、低第76页左旋多巴与药品引发并发症药效并发症病程 5-剂未现象开关现象异动症僵住现象DA储存2.01.37认知功效障碍1.47第77页药品治疗并发症分类 运动症状波动 (Motor Fluctuations)剂末效应(Wearing-off)：疗效减退 “开-关 ”现象 (On-off)：症状在突然缓解与加重中波动僵住(Freezing)第78页运动症状波动发生机制时间 疾病晚期 时间 纹状体多巴胺浓度 疾病早期 纹状体多巴胺浓度 时间 增加服药次数第79页表现:舞蹈-手足徐动单调刻板不自主动作肌张力障碍分类:剂峰运动障碍双向运动障碍肌张力障碍异动症(dyskinesia)运动症状波动第80页表现: 血药浓度高峰期 (用药12h)出现运动增多 与用药过量&DA受体超敏相关剂峰运动障碍(peak-dose dyskinesia)治疗: 降低复方L-Dopa单 次剂量 晚期患者需适用DA 受体激动剂运动症状波动异动症(dyskinesia)第81页表现: 剂初&剂末期运动障碍 (onset & end-of-dose dyskinesia) 机制不清, 治疗困难双相运动障碍(biphas