三阴性乳腺癌辅助化疗方案的探索教学教材课件

1、三阴性乳腺癌辅助化疗方案的探索教学教材三阴性乳腺癌辅助化疗方案的探索教学教材三阴性乳腺癌预后差N Engl Med 2010；363:1938-48三阴性乳腺癌三阴性乳腺癌预后差N Engl Med 2010；363:1三阴性乳腺癌: 从远处复发到死亡的中位生存时间22 个月9 个月Dent R, Trudeau M, Pritchard K, Hana W, Narod S. et al. Clinical Cancer Res 2007“三阴性”其他类型乳腺癌三阴性乳腺癌: 从远处复发到死亡的中位生存时间22 个月9 三阴性乳腺癌无特异性化疗方案三阴性乳腺癌无特异性化疗方案现有的针对三阴性

2、乳腺癌辅助化疗方案CEF/ECTACAC-TTC三阴性乳腺癌不能选择靶向治疗，是否有更优的化疗方案？现有的针对三阴性乳腺癌辅助化疗方案CEF/EC三阴性乳腺癌不铂类对于三阴性乳腺癌新辅助化疗的作用临床试验试验分期No.(TNBC)治疗方案三阴性患者结局Sikov (2009)II (n=12)新辅助 Carbo-P vs carbo-P-HpCR=67% Torrisi (2008)II (n=30)新辅助TNBC E-Cis-FPpCR=40%; ORR=86%Silver (2010)II (n=28)新辅助TNBCCispCR=22%Uhm (2009)II (n=36)转移性乳腺癌Ca

3、rbo-P 或 Cis-PORR 37.5%Carbo=卡铂; Cis=顺铂; E=表柔比星; F=5-FU; H=曲妥珠单抗; P=紫杉醇.铂类对于三阴性乳腺癌新辅助化疗的作用临床试验试验分期No.(Iniparib(BSI-201)联合吉西他滨/卡铂(G/C)治疗转移性三阴性乳腺癌(TNBC) III期临床研究 吉西他滨1000 mg/m2 ,IV,d1,8;卡铂 AUC 2, IV,d1,8 Iniparib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,11 在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI组RN=261GC+ Iniparib * （GCI）q3wN=258吉西他滨

4、 +卡铂（GC * ）q3wIV期三阴性乳腺癌ECOG PS 0-1允许稳定的CNS 转移灶存在之前接受过0-2次化疗根据之前接受的化疗情况进行分层 一线 二/三线 主要终点：OS , PFS两者之一达到即为阳性次要终点：ORR，安全性，耐受性,GCI组药代动力学*疾病进展后允许交叉至GCI组OShaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007Iniparib(BSI-201)联合吉西他滨/卡铂(G/CPARP抑制剂联合GC方案化疗治疗晚期乳腺癌并不能延长患者无病生存和总生存 (ITT人群)OShaughnessy, et al. 2011 ASCO.

5、Abstract #1007PARP抑制剂联合GC方案化疗治疗晚期乳腺癌并不能延长患者无小 肠 肝脏卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-DFCR5-DFUR5-FU肿瘤 正常组织CyDCE胸苷磷酸化酶（TP)卡培他滨5-DFCR = 5脱氧氟胞苷;5-DFUR = 5脱氧氟尿苷;CyD =胞嘧啶脱氨酶; CE =羧酸脂酶 紫杉类，环磷酰胺+希罗达肿瘤内激活，选择性生成5-FU小 肠 肝脏卡培他滨5-DFCR5-DFURCyD5-晚期乳腺癌-希罗达联合多西紫杉醇较多西紫杉醇单药获得更长TTP4.26.1XT (n=255)Docetaxel (n=256)HR = 0.652 Log-ra

6、nk p=0.00010246810121416182022242628Estimated probabilityMonthsOShaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:2812231.00.80.60.40.20晚期乳腺癌-希罗达联合多西紫杉醇较多西紫杉醇单药获得更长TT晚期乳腺癌-希罗达联合多西紫杉醇较多西紫杉醇单药延长总生存期Miles D et al. Clin Breast Cancer 2004;5:2738Minimum follow up = 27 months11.514.5XT DocetaxelHR = 0.777 Log-ran

7、k p2cm或者1cm但ER/PR阴性N=2661AC(4个疗程）A: 60mg/m2 C: 600mg/m2 T(4个疗程）T: 100mg/m2 d1 ，q3wAC(4个疗程）A: 60mg/m2 C: 600mg/m2 XT(4个疗程）T: 75mg/m2 d1 X: 825mg/m2 bid d1-14, q3w, p.o. 主要研究终点：无疾病生存（DFS；乳腺癌首次复发或死亡） 次要研究终点：OS，安全性注：ASCO2005年会议之后，HER2阳性乳腺癌患者接受曲妥珠单抗治疗（102/334HER2阳性患者接受了曲妥珠单抗治疗）USO (NO17629): 随机III期辅助治疗高危

8、乳腺USO数据分析计划的调整研究设计终期分析518例事件，以实现80%的DFS检测风险比为0.78低的事件发生率导致对统计分析计划的修正，由事件驱动改为时间驱动（中位随访时间最长5年；预期300个事件发生）研究检测DFS HR为0.78的效能降至57%USO数据分析计划的调整研究设计终期分析518例事件，以实现USO研究的结果USO研究的结果USO (NO17629)疗效：无疾病生存1.00.80.60.40.20061218243036月4248546066727884No. left:AC T 1304 1247 1212 1165 1131 1094 1065 1023 943 780

9、589 410 265 85 1AC XT 1307 1243 1216 1179 1135 1097 1071 1041 967 820 638 472 297 94 4HR 0.84 95% CI: 0.67-1.05P=0.125治疗组AC XTAC T87% ACT89% ACXT生存率USO (NO17629)疗效：无疾病生存1.006121USO (NO17629)疗效：总生存显著改善1.00.80.60.40.20生存率061218243036月4248546066727884HR 0.68 95% CI: 0.51-0.92p=0.011治疗组AC XTAC T92% ACT9

10、4% ACXTNo. left:AC T 1304 1264 1241 1215 1190 1155 1129 1099 1018 860 658 469 305 101 1AC XT 1307 1250 1234 1213 1182 1155 1129 1109 1042 899 703 520 333 113 5OShauhnessy et al SABCS 2010USO (NO17629)疗效：总生存显著改善1.0生存率USO (NO17629)探索性分析：远处DFS差异，最终影响总生存主要分析DFS*探索性分析远处DFS发生事件的受试者，n(%)ACT(n=1304)164(12.6

11、)151(11.6)ACXT(n=1307)140(10.7)123(9.4)P值0.1250.0067HR 95% CI0.84 0.671.050.80 0.631.02*DFS：乳腺癌首次复发或任何原因导致的死亡远处DFS：仅包括全身复发/死亡，不包括局部复发本分析不将新发乳腺癌视为事件（新发乳腺癌划分为同侧vs对侧，侵袭性vs非侵袭性，DCIS）USO (NO17629)探索性分析：远处DFS差异，最终USO (NO17629)亚组OS(ITT:计划内分析）TNBC显著改善01-34所有亚群白人黑人西班牙人阴性阳性阳性阴性是否偏AC XT偏AC T所有范围阳性淋巴结种族ER/PR状态H

12、ER2状态三阴性乳腺癌0.2 0.4 0.6 1 2 3 4 5 6 10风险比NHR95% CI26110.680.51-0.9279212585610.690.600.770.38-1.260.37-0.990.49-1.2321272302080.621.810.560.44-0.870.69-4.750.21-1.5394316680.640.710.44-0.950.45-1.1133422611.000.660.42-2.350.48-0.9078018310.620.720.41-0.940.48-1.10OShauhnessy et al SABCS 2010USO (NO17

13、629)亚组OS(ITT:计划内分析）TNUSO (NO17629)探索性分析：ki-67状况患者，n(%)ACT(n=1304)ACXT(n=1307)Ki-67*(所有受试者）10%164(12.6)162(12.4)10%614(47.1)580(44.4)未检测517(39.6)559(42.8)Ki-67(ER+,HER2-)*10%136 (18.8)137 (19)10%293 (40.6)277 (38.4)不详293 (40.6)307 (42.6)*ER，HER2, ki-67状态均由当地病理实验室检测USO (NO17629)探索性分析：ki-67状况患者，USO (NO

14、17629)探索性分析：DFS 希罗达降低ki-67肿瘤高增殖患者复发风险患者，nACT事件ACXT事件HR95% CI所有26111641400.84 0.671.05Ki-67(所有患者）10%3269121.34 0.573.1910%119484570.70 0.500.98未检测107671710.91 0.651.26Ki-67 (ER+,HER2-)10%273691.47 0.524.1510%57034210.66 0.381.13不详60032330.95 0.581.54USO (NO17629)探索性分析：DFS 希罗达降低kUSO (NO17629)探索性分析：OS希

15、罗达降低ki-67肿瘤高增殖患者死亡风险ACT事件ACXT事件患者，n所有2611108750.68 0.510.92Ki-67(所有患者） 10%326750.72 0.232.27 10% 119456280.52 0.330.82 未检测107645420.85 0.561.30Ki-67 (ER+,HER2-) 10% (高增殖性疾病): RFS (0.034) 以及OS(p=0.05), 这些数据与US Oncology研究保持一致需要进一步分析解释结果间的差异性FinXX3年和5年的结果差异的原因亚组分析结果表明受益希罗FinXX疗效：希罗达显著提高三阴性RFS0100806040

16、2001234567ER+和/或PR+, HER2-P=0.591HR=0.91n=1009ER+和/或PR+, HER2+01008060402001234567P=0.845HR=1.11n=16301008060402001234567P=0.786HR=0.91n=122ER-/PR-, HER2+ER-/PR-, HER2-P=0.0177HR=0.48P=0.018n=20210080604020001234567三阴乳腺癌患者复发风险下降达50%以上T/CEFTX/CEXFinXX疗效：希罗达显著提高三阴性RFS01001234FinXX疗效：希罗达显著提高三阴性OS010080

17、60402001234567ER+和/或PR+, HER2-P=0.262HR=0.76n=1009100806040200ER+和/或PR+, HER2+01234567P=0.692HR=1.27n=163ER-/PR-, HER2-10080604020001234567P=0.0192HR=0.42P=0.019n=202P=0.320HR=1.67n=22ER-/PR-, HER2+10080604020001234567三阴乳腺癌患者死亡风险下降达58%T/CEFTX/CEXFinXX疗效：希罗达显著提高三阴性OS010012345两个研究中的安全性希罗达的不良反应是已知并可控的；

18、 本研究未出 现新的安全性问题对照组的血液学不良反应较高两个研究中的安全性希罗达的不良反应是已知并可控的； 本研究未研究结论USOUSO目前的数据分析支持ACT方案加入希罗达最终的数据分析计划在2012年8月完成，届时所有患者均完成了化疗（中位随访时间7年）后的6年随访FinXX对于基线是三阴性乳腺癌和多于3个淋巴结转移的患者，希罗达组的RFS显著延长研究中先给药紫杉类，比US Oncology研究（蒽环类首先给药）有优势研究结论USO小结对于中高危的早期三阴性乳腺癌，只有希罗达加入蒽环和紫杉方案的治疗有突破性结果，且两项III期随机研究均证实相同结果。两项研究中加入希罗达组对Ki-67高增殖的患者均减少复发和死亡风险。对于存活时间较长的乳腺癌来说，一些研究的统计分析也由事件驱动改为时间驱动，USO的最终数据分析计划在2012年8月完成，届时所有患者均完成了化疗（中位随访时间7年）后的6年随访。小结对于中高危的早期三阴性乳腺癌，只有希罗达加入蒽环和紫杉方正在进行的希罗达治疗三阴性乳腺癌的临床研究 CIBOMA III期辅助临床研究: Primary endpoint: 5-year D