新活素(脑钠肽)急性心肌梗死(AMI)临床治疗的新手段课件

1、新活素(脑钠肽)急性心肌梗死(AMI)临床治疗的新手段新活素(脑钠肽)急性心肌梗死(AMI)临床治疗的新手段AMI早期治疗目标早期诊断及心功能评价，缓解胸痛症状及早恢复梗死区心肌血液再灌注，减少梗死面积，预防心肌坏死进一步扩大预防心衰和致死性心律失常的发生危险性评估和措施，防止冠心病恶化和心肌梗死再发生，预防心衰发生 ESC 2003 AMI GuidelineAMI早期治疗目标早期诊断及心功能评价，缓解胸痛症状 ESCBNP在AMI时的药理生理作用AMI时，梗死区周边存活的受损心肌细胞释放BNP梗死区心肌组织滑动移位，心室牵拉膨胀刺激心肌释放BNP体循环激素方式，NPR-A/cGMP途径 均

2、衡整合性动静脉血管扩张作用缩血管神经激素的拮抗作用肾脏排钠利尿作用多种炎症介质的抑制作用抗急慢性心脏重塑维持循环系统神经激素调节稳态维持水盐平衡自分泌/旁分泌方式NPR-A/cGMP, PKG-1/KATP途径 触发心肌应激性保护信号瀑布维持心脏组织微环境稳态BNP在AMI时的药理生理作用AMI时，梗死区周边存活的受损BNP细胞水平发挥即刻代偿性心肌保护线粒体 急性细胞保护作用细胞增殖和分化细胞核KATP细胞凋王蛋白磷酸化 基因转录 激活ERKs/MEKERK(资料来源：Souzal SPD, Baxter GF. Heart 2003;89:707-709)BNP 缺血心肌膜NPR-A受体

3、心肌细胞内cGMP 激活cGMP依赖蛋白激酶-(PKG-1) 线粒体膜上KATP通道打开触发组织应激信号瀑布急性细胞保护效应BNP细胞水平发挥即刻代偿性心肌保护线粒体 急性细胞BNP神经激素水平维持循环系统稳态Maisel A. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S10S17. Fonarow GC. Rev Cardiovasc Med. 2002;3(suppl 4):S18S27.缩血管神经激素过度激活代偿平衡状态扩血管激素过度作用内皮素1,2血管紧张素-II1醛固酮1,2去甲肾上腺素2BNPANPBNP神经激素水平维持循环系统稳态Maisel A.

4、 Rev重组人脑利钠肽(rhBNP)应激性心肌代偿保护的基础和临床药理研究重组人脑利钠肽(rhBNP)应激性心肌代偿保护的基础和临实验室基础研究AMI后，BNP触发应激性信号瀑布，保护心肌人脑利钠肽通过开放心肌线粒体膜KATP通道限制大鼠离体心脏梗死面积(B-Type natriuretic peptide limits infarct size in rat isolated hearts via KATP channel opening)Am J Physiol Heart Circ Physiol 2003;284:H1592-H1600 Savio P.D.S., Derek MY,

5、et al英国伦敦大学医学院Hatter研究所实验室基础研究AMI后，BNP触发应激性信号瀑布，保护心肌实验设计：对大鼠离体心脏行左冠状动脉闭塞35分钟，之后恢复血流灌注120分钟；术前10分钟给予脑钠肽灌注75分钟；平行设计分别使用肌膜和线粒体膜KATP通道阻滞剂，之后切片染色；观察指标：急性缺血期大鼠心室组织脑钠肽浓度变化；脑钠肽给药浓度与大鼠心脏组织梗死-缺血比值；脑钠肽对缺血心肌保护作用机理探讨；实验设计：实验结果(1) (; n=3) 对照组； (; n=4)：缺血2分钟； ( ; n=4)：缺血5分钟； (; n=4)：缺血20分钟；* 与对照组相比P0.05 (重复ANOVA检验

6、) 急性缺血期(缺血2-20分钟)，心脏组织急剧释放人脑利钠肽实验结果(1) (; n=3) 对照组； (; 实验结果(2)图：脑钠肽给药10分钟后心室肌细胞内cGMP浓度变化； XSD，实验动物数n = 5-10. * 与对照组比较P 0.01 图 不同KATP阻滞剂下，BNP对大鼠心脏梗死-缺血比值的影响 XSD; 每组实验动物数n = 4-10尾； * 与对照比较P 0.01; P 0.01 (单侧 ANOVA检验). 5-HD、Glibenclamide：线粒体膜KATP通道阻滞剂； HMR1098：肌膜KATP通道阻滞剂 人脑利钠肽通过提高缺血心肌细胞内cGMP浓度，开放线粒体膜上

7、KATP通路，触发细胞应激保护信号瀑布；实验结果(2)图：脑钠肽给药10分钟后心室肌细胞内cGMP浓实验结果(3)外源性人脑利钠肽可提高心肌抗缺血缺氧能力，降低缺血心脏的梗死风险比， 保护作用与剂量呈正相关 图 梗死风险比与外源性BNP浓度 BNP剂量范围：1012-108 mol/l； X SD； 每组实验动物数n = 8-12尾； * 与对照组比较P 0.05; * 与对照组比较P 0.01 (单侧 ANOVA检验).实验结果(3)外源性人脑利钠肽可提高心肌抗缺血缺氧能力，降实验结论 受损心脏组织早期释放脑钠肽； 脑钠肽对受损心肌具有细胞保护作用； 通过特异受体提高细胞内第二信使cGMP浓

8、度，开放线粒体膜上KATP通道，触发应激性信号瀑布，实现细胞保护作用实验结论 受损心脏组织早期释放脑钠肽；BNP可降低L-NAME诱发的小鼠心肌损伤后心脏重塑，改善心脏功能 (B-Type Natriuretic Peptide Reduces Cardiac Remodeling and Improves Cardiac Function Post Myocardial Injury Induced by L-NAME/Angiotensin II)Zhihe Li, Scott Mills, Faquang Liang, et al美国加利福尼亚Scios公司临床前药理学研究中心美国心脏协

9、会第八届科学大会 2004年9月实验室基础研究预防AMI后心脏重塑BNP可降低L-NAME诱发的小鼠心肌损伤后心脏重塑，改善实验设计双盲对照实验研究；用N-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME, 40 mg/kg/day)的1% NaCl溶液连续14天给予大鼠，制成人工大鼠心肌损伤；再给予3天的血管紧张素(Ang II, 0.5 mg/kg/day)，同时建立外周静脉途径给予4天重组人脑利钠肽(400 ng/kg/min)；观测指标血浆激素心脏重量指数心脏功能新活素(脑钠肽)急性心肌梗死(AMI)临床治疗的新手段实验结果实验项目人脑利钠肽组(n=6)对照组(n=6)P值血浆醛固酮(g/mL)0.

10、660.161.250.200.05心脏体重指数0.00290.0010.00390.0020.05心脏功能测定每博输出量变化(mL)(+)4.740.73(+)2.680.230.05射血分数变化(%)(+)20.41.2(+)13.61.10.05舒张末期心室容量变化(+)22.41.1(+)19.00.90.05每博功变化(gm)(+)531.599.1(+)223.029.40.05动脉弹性(mmHg/l)(-)42.65.1(-)65.05.70.01 BNP显著降低心肌损伤大鼠血浆醛固酮水平，改善心脏功能，降低心脏体重指数 BNP拮抗血管紧张素诱导的胶原素、胶原素和纤维结合蛋白的基

11、因表达(P值均0.05)，提示可预防AMI后心脏重塑实验结果实验项目人脑利钠肽组(n=6)对照组(n=6)P值实验结论 脑钠肽对在体心肌损伤大鼠能抑制血浆醛固酮，对抗血管紧张素诱导的纤维化基因表达，降低心脏体重指数，改善心脏功能。实验结论 脑钠肽对在体心肌损伤大鼠能抑制血浆醛固酮，对抗血管外源性人脑利钠肽对心衰患者冠脉血流动力学和心肌耗氧量的影响(Effects of Intravenous Nesiritide on Human Coronary Vasomotor Regulation and Myocardial Oxygen Uptake)Andrew D. Michaels, MD;

12、 Andrew Klein, MD; et al美国加利福尼亚大学San Francisco医疗中心心脏病学分部Circulation 2003;107:2697临床药理研究外源性人脑利钠肽对心衰患者冠脉血流动力学和心肌耗氧量的影响实验设计前瞻性队列研究，10例心衰患者行心导管置入和冠脉血管造影术 采用定量冠状血管造影(QCA)和冠脉内多普勒丝线测定基线冠脉血流量冠脉窦导管测定基线心肌耗氧量建立外周静脉通路，静脉滴注脑钠肽30分钟负荷剂量(2g/kg)静脉滴注(0.01g/kg/min) 观察指标冠脉血流量、心肌耗氧量、冠脉循环阻力给药15分和30分行冠脉血管造影(冠脉血管直径)给药30分钟进

13、行冠脉窦血气分析实验设计试验结果(1)给药前冠脉血流量 给药5分钟冠脉血流量 脑钠肽给药后5分钟，多普勒记录冠脉血流量明显增加试验结果(1)给药前冠脉血流量 给药5分钟冠脉血流量 脑试验结果(2)P=0.007P=0.007P=0.031P=0.073脑钠肽给药后15分钟，冠脉血管显著扩张，血流量显著增加冠脉血管直径（n=10）冠脉血流量（n=10）试验结果(2)P=0.007P=0.007P=0.031P=试验结果(3)冠脉血管直径（n=10）冠脉血流量（n=9）P=0.019P=0.046P=0.043脑钠肽给药后，冠脉循环阻力显著下降，心肌耗氧量显著降低试验结果(3)冠脉血管直径（n=1

14、0）冠脉血流量（n=9）P试验结论 重组人脑利钠肽作为血管扩张剂，选择性扩张冠脉血管，降低冠脉循环阻力血管的阻抗和外周体循环阻力 脑钠肽给药期间观察到左室灌注压降低、冠脉血流量增加、心肌耗氧量下降试验结论 重组人脑利钠肽作为血管扩张剂，选择性扩张冠脉血管，rhBNP治疗急性心梗Richard James HillockHeart published online 16 Jul 2007临床药理研究（国外）rhBNP治疗急性心梗Heart published onl设计：双盲随机安慰剂对照试验。场所：三级医院冠心病监护病房。病例：28例急性心肌梗死延缓或未能再灌注以及中度左心功能不全的病人。介入

15、：心梗后输注BNP或安慰剂60小时。研究设计（国外）设计：双盲随机安慰剂对照试验。研究设计（国外）研究结果：神经体液反应研究结果：神经体液反应研究结果：超声心动图 在1-5天内，没有观察到两组的左室的LVEF，RWMSi或舒张期测量值有差异。 在第30天至第90天期间，LVEDV有增加的趋势（Nesiritide组未出现）。Nesiritide组的LVESV趋于下降（安慰剂组未发现），RWMSi的下降趋势更大（1.35 0.06 vs. 1.49 0.07 即BNP组异常程度较低，P = 0.12），同时Nesiritide组的LVEF在此之后的随访间期上升更多。 第5天的LVEF与随后的90

16、天LVEF变化有关联（r= -0.50，安慰剂组；r=-0.89，Nesiritide组，回归斜率有显著差异; P 0.001）。这就是说，那些射血分数受损最严重的患者在心肌梗死后早期其测量值在第90天增量最大，以及这种情况在Nesiritide组更能显著表现出来。研究结果：超声心动图 在1-5天内，没有观察到两组的左室研究结果：超声心动图研究结果：超声心动图研究结论 试验结果表明：心梗后早期输注rhBNP对随后心室重构的潜在益处，同时这些结果能更全面地评估其对肾功能和心血管作用的潜在短期和长期效应。 研究结论 试验结果表明：心梗后早期输注rhBNP对随后新活素对AMI伴心衰患者的急性血流动力

17、学效应及对循环内分泌激素水平的影响傅向华 河北医科大学第二医院 河北医科大学心脏介入中心 河北省心脑血管病研究所中华心血管病杂志2006年1月第34卷第1期Chin J Cardiol, January 2006, Vol. 34 No. 1临床药理研究（国内）新活素对AMI伴心衰患者的傅向华 河北医科大学第二研究目的 比较重组人脑利钠肽(rhBNP)与硝酸甘油治疗急性心肌梗死伴心力衰竭(AMI-HF)患者的急性血流动力学效应及安全性，以及对循环内分泌激素水平的影响研究目的 比较重组人脑利钠肽(rhBNP)与硝酸甘油治疗急资料和方法(1)研究对象急性前壁AMI伴心功能不全者发病12-24小时内

18、Killip-级，或者PCWP18mmHg随机分组 rhBNP治疗组 21例(男16例，女5例)，平均年龄62.48.3岁 NIT治疗组 21例（男14例，女7例）平均年龄68.77.7岁剔除标准禁忌使用血管扩张剂者(心源性休克、血容量不足)AMI后机械性并发症需要机械通气或严重肝肾功能不全者药物高度过敏体质24小时内服用过药物昔多芬者资料和方法(1)研究对象资料和方法(2)检测指标心率(HR)、心脏指数(CI)、收缩压(SP)有创性血流动力学指标 (Swan-Ganz漂浮导管)中心静脉压(CVP)右心室内压肺动脉压肺动脉楔压(PCWP)30小时内总尿量和血清生化指标(血钾、血钠、血肌酐)给药

19、前、给药6h、24h、停药后6h的循环内分泌激素水平变化去甲肾上腺素(NE)肾上腺素(E)肾素(PRA)血管紧张素(Ang )醛固酮(Ald)治疗1周内主要不良心脏(MACE)事件资料和方法(2)检测指标资料和方法(3)给药剂量和方法负荷剂量1.5g/kg0.0075 g/kg/min0.015-0.030 g/kg/min初始剂量10g/min 最大剂量100g/minNIT治疗组 维持患者SBP85mmHg，或者MAP65mmHg 24小时 30小时 平均剂量65g/min90秒 3小时 24小时 30小时 rhBNP治疗组 资料和方法(3)给药剂量和方法负荷剂量1.5g/kg0.辅助药物

20、及禁忌药物治疗观察30小时内两组均禁用洋地黄、多巴胺、多巴酚丁胺和米力农rhBNP组禁用利尿剂NIT组中可视情况使用利尿剂期间常规药物治疗抗凝剂抗血小板聚集剂抗炎治疗降脂药血管紧张素转换酶抑制剂受体阻断剂辅助药物及禁忌药物治疗观察30小时内两组受试者在病史、心衰程度方面可比性较好两组AMI伴心衰患者一般资料比较两组受试者在病史、心衰程度方面可比性较好两组AMI伴心衰患者两组受试者的基础血流动力学参数可比性较好两组AMI伴心衰患者一般资料比较两组受试者的基础血流动力学参数可比性较好两组AMI伴心衰患者试验结果血流动力学参数两组患者PCWP的时间曲线P0.05试验结果血流动力学参数两组患者PCWP

21、的时间曲线P0.0试验结果血流动力学参数两组患者心脏指数变化的时间曲线P0.05试验结果血流动力学参数两组患者心脏指数变化的时间曲线P0.05试验结果血流动力学参数两组患者CVP的时间曲线P0.05试验结果血流动力学参数两组患者SBP的时间曲线P0.05试验结果血流动力学参数两组患者SBP的时间曲线P0.05试验结果血流动力学参数两组患者心率变化的时间曲线P0.05试验结果血流动力学参数两组患者心率变化的时间曲线P0.0试验结果血清指标两组患者治疗前后血钾、血钠和血肌酐变化试验结果血清指标两组患者治疗前后血钾、血钠和血肌酐变化试验结果30小时总尿量rhBNP组较NIT组有增多趋势 (18705

22、35 vs 1538420ml，P=0.06)试验结果30小时总尿量rhBNP组较NIT组有增多趋势与同组基线值比较， P0.05； P0.01 与同时间的NIT组比较，* P0.05； * P0.01试验结果循环激素水平变化两组患者血浆肾上腺素浓度变化(XSD)*与同组基线值比较， P0.05； P0.01与同组基线值比较， P0.05； P0.01 与同时间的NIT组比较，* P0.05； * P0.01试验结果循环激素水平变化两组患者血浆去甲肾上腺素浓度变化(XSD)*与同组基线值比较， P0.05； P0.01与同组基线值比较， P0.05； P0.01 与同时间的NIT组比较，* P0.05； * P0.01试验结果循环激素水平变化两组患者血浆肾素浓度变化(XSD)*与同组基线值比较， P0.05； P0.01与同组基线值比较， P0.05； P0.01 与同时间的NIT组比较，* P0.05； * P0.01试验结果循环激素水平变化两组患者血管紧张素浓度变化(XSD)*与同组基线值比较， P0.05； P0.01与同组基线值比较， P0.05； P0.01 与同时间的NIT组比较，* P0.05； * P0.01试验结果循环激素水平变化两组患者醛固酮浓度变化(XSD)*