中国食管癌围手术期免疫治疗专家共识(全文)

1、最新：中国食管癌围手术期免疫治疗专家共识（最全版）我国是世界范围内的食管癌大国，每年新发病例数约占全球总患者数的一半。食管癌也是我国常见上消化道恶性肿瘤之一，据统计我国每年食管癌发病率及病死率分别位列所有恶性肿瘤的第位及第位，严重危害我国人民健康。鉴于局部晚期及晚期食管癌患者的病死率较高，生存期较短，因此如何改进治疗方法以改善预后是中国乃至世界亟待解决的健康问题。得益于多学科综合治疗的理念不断深化，我国较成熟的食管癌外科中心术后年及年总生存（，）率已提升至及。尽管如此，中位随访时间近个月后，局部晚期食管癌术后复发率仍达。综上，突破局部晚期食管癌术后长期无疾病生存（，）的瓶颈仍旧严重困扰临床。年

2、全球范围内有项重磅研究结果问世，确立了以抗程序性死亡蛋白（，）为代表的免疫治疗在局部晚期或晚期食管癌及食管胃交界部癌术后辅助治疗与晚期一线治疗领域的重要地位。首先，研究结果从概念验证（）层面确证了术后辅助纳武利尤单抗可显著延长新辅助放化疗联合根治性手术后病理学评估存在高复发风险的局部晚期食管癌及食管胃交界部癌患者的。其次，研究结果则证明帕博利珠单抗联合化疗（方案）一线治疗显著延长了程序性死亡蛋白配体（，）的综合阳性评分（，）的晚期食管鳞癌患者的长期生存。再次，研究结果表明纳武利尤单抗联合化疗（或方案）一线治疗可显著改善的晚期食管胃交界部腺癌患者的。最后，相似的研究结果虽然也提示纳武利尤联合化疗

3、（或方案）一线治疗可改善晚期食管胃交界部腺癌患者的无疾病进展生存（，），但是获益并不明显。根据最新的期食管癌新辅助免疫联合同步放化疗研究（与研究）结果提示，病理完全缓解（，）率可达到，同时免疫治疗可导致肿瘤内的浸润免疫细胞数目增多。新辅助免疫治疗能否改善患者术后生存获益，这值得在局部晚期食管癌术前新辅助免疫联合同步放化疗的期临床研究进一步验证。据此，国内乃至世界越来越多的药厂发起注册研究或研究者发起的临床探索，旨在获得更多高级别的循证医学证据。我们前期开展的一项包括国内家主要食管癌诊疗中心的横断面调查结果显示，被调查中心报告已开展围手术期免疫治疗（包括新辅助及辅助免疫治疗），除了发起或参与临床

4、研究入组的病例，还有相当数量的病例在临床研究范畴以外。截至目前，国内外尚无关于可切除的局部晚期食管癌围手术期免疫治疗的临床指南或专家共识。为帮助临床医师及患者从容应对当前瞬息万变的学术动态变化对现今临床实践的挑战，更好地为临床决策服务，规避潜在的医学伦理问题，由国家癌症中心食管癌多学科协作组牵头组织，中华医学会胸心血管外科学分会食管疾病学组与中国医师协会胸外科医师分会食管外科专家委员会委员参与，采用法在多轮专家调研的基础上，形成了首个中国食管癌围手术期免疫治疗的专家共识。一、专家共识形成方法参与制定共识的专家由国家癌症中心食管癌多学科协作组成员、中华医学会胸心血管外科学分会食管疾病学组及中国医

5、师协会胸外科医师分会食管外科专家委员会委员组成。国家癌症中心食管癌协作组执笔专家负责检索并且梳理文献证据，草拟专家共识项目。中华医学会胸心血管外科学分会食管疾病学组与中国医师协会胸外科医师分会食管外科专家委员会委员参与投票，最终形成专家共识。本共识采用法达成相关项目内容。基本流程包括：专家遴选、制定问卷、征询意见、统计整理、修改反馈、重新征询及统计汇总。表决意见分为级：非常同意、部分同意、不确定、部分反对以及非常反对。表决意见占比超过的项目内容符合共识达成，共识水平即占比。遵循方法评估证据质量，“证据质量”在共识中被定义为在多大程度上确信效应估计值支持作出推荐。方法对证据质量进行分级的方法始于

6、研究设计，它将随机对照试验定为高质量证据，观察性研究定为低质量证据，然后列出个可能降低证据质量的因素及个可能提高证据质量的因素。二、专家共识项目共识对于经外科评估可切除的局部晚期食管癌，围手术期免疫治疗尚缺乏充分的循证医学证据，因此推荐应在临床研究范畴内开展，向患者及家属充分交待利弊，签署知情同意（证据质量：中；共识水平：）。根据版中国临床肿瘤学会食管癌诊治指南，可切除的局部晚期食管癌指依据第版国际抗癌联盟（，）美国癌症联合委员会（，）分期或期食管癌，其中巨块融合型淋巴结或多站淋巴结转移情况视患者年龄及躯体功能状况判断是否为相对禁忌证。当前首选治疗模式为新辅助同步放化疗联合手术的综合治疗，其耐

7、受性已被验证并且逐渐获得推广。适合局部晚期食管癌的最佳术前新辅助免疫联合治疗模式，目前尚缺乏充分的循证医学证据。在研究中，例可切除的食管鳞癌患者，无论表达水平，接受新辅助放化疗（方案）联合帕博利珠单抗（，）治疗周期，疗后周行根治性食管癌切除术。研究结果显示：率高达（）；级及以上治疗相关不良反应发生率为（），其中例发生级不良反应。与此同时，研究仅入组可切除的食管腺癌患者，例患者术前接受新辅助同步放化疗（方案）联合阿特珠单抗（，）治疗周期。研究结果显示率为（）；与同期匹配标准新辅助同步放化疗组比较，无论率抑或术后生存差异均无统计学意义。研究已纳入了例局部晚期食管鳞癌患者，术前予以新辅助化疗（白蛋白

8、紫杉醇卡铂方案）联合卡瑞利珠单抗（，），术后率达到（），此外原发灶病理完全缓解率（期）达（），级治疗相关不良反应包括中性粒细胞减少（）及血小板减少（）。研究则评估了三药化疗（紫杉醇脂质体顺铂替吉奥方案）联合信迪利单抗（，）的围手术期疗效，术后率为（），级治疗相关不良反应发生率为（）。此外，本专家共识同期已公布的其余食管癌围手术期免疫治疗研究结果见表。尽管迄今已公布的食管癌新辅助免疫治疗研究结果已初步证明其围手术期的安全性与可行性，其中部分研究的数据接近经典研究结果，但是术后长期生存结果仍待不断积累验证，鉴于缺乏期随机对照临床研究证据，因此目前尚不能推荐作为标准治疗方案。对于新疗法应用于临床，需

9、要医患双方均抱着乐观但审慎的态度去接受。最后，相关临床实践均需要在临床研究范畴内充分知情同意。共识为食管癌术前新辅助免疫治疗的临床评效更加准确，尤其鉴别假进展与超进展，需要依靠多模态评估方法。推荐计算机断层扫描（，）、超声内镜（，）、正电子发射（，）用于新辅助免疫治疗前及疗后临床分期评估；对于疑似转移的区域淋巴结，推荐必要时行引导下细针穿刺活检，或者经超声支气管镜（，）引导下透壁穿刺活检，以明确术前分期。疗程中推荐针对免疫治疗改进的实体瘤疗效评估标准（，），即以辅助再分期评估（证据质量：低；共识水平：）。鉴于每一项检查方法均具有自身的局限性，因此建议综合包括颈、胸、腹部区域的薄层增强结合三维重

10、建模式、全身及食管评估，以辅助局部晚期食管癌的治疗前初始临床分期及治疗后再分期。必要时选择核磁共振成像（，）可能提供更充分信息。此外，在治疗前初始分期阶段，有必要尽可能通过病理学诊断区域淋巴结的转移状态，因此推荐采用和或方法以获得更为准确的分期。目前尚无被广泛认可的食管癌术前新辅助治疗疗效方法。学术界已报道了种实体瘤免疫治疗评价标准，包括，以及免疫相关（，）。然而，上述种评价标准在局部晚期食管癌中的功效并未经检验。经过参与专家充分讨论，推荐由专家基于版制订的标准，以指导食管癌围手术期免疫治疗的临床研究及临床实践。此外，根据近期发表的研究结果，也可考虑根据新辅助化疗前后中值的变化程度，区分临床有

11、反应者与无反应者，进而个体化添加放化疗以获得更好的术后长期生存。共识目前还缺乏准确预测疗效的分子标志物以指导食管癌围手术期免疫治疗。的表达水平，尤其以形式评估，可能有助于临床决策（证据质量：低；共识水平：）。现代临床肿瘤学治疗已进入个体化诊疗策略时代，如同表皮生长因子受体（，）之于非小细胞肺癌治疗，抑或大鼠肉瘤病毒癌基因蛋白（，）之于结直肠治疗，仅有少数携带人表皮生长因子受体（，）扩增的食管腺癌患者可尝试靶向治疗。回顾多项重要的晚期食管癌免疫治疗研究，包括、及，结果均提示以形式评估的高表达患者可能从免疫治疗中生存获益。根据研究在年美国临床肿瘤学会上更新的分析结果，术后病理组织检测表达阳性（）的

12、患者接受纳武利尤单抗辅助治疗的术后显著优于安慰剂组（个月个月）。尽管表达水平的疗效预测价值尚未确定，但是可考虑作为现今食管癌围手术期免疫治疗获益人群筛选的分子标志物。此外，潜在替代指标还包括肿瘤突变负荷（，）、微卫星不稳定（，）、神经营养酪氨酸受体（，）以及包含上述分子标志物的循环肿瘤，上述指标是否适用于指导食管腺癌围手术期免疫治疗均需要进一步检验。共识关于局部晚期食管癌术前新辅助免疫治疗的方案设计，推荐免疫联合化疗或放化疗模式治疗周期（证据质量：低；共识水平：）。参考近期已公布的期单臂临床研究设计，多采用免疫联合化疗或同步放化疗模式治疗周期，初步结果均提示可改善切除率及率，然而术后生存结果仍

13、有待前瞻性、多中心、期随机对照研究检验。当前何为最优的食管癌新辅助免疫治疗模式、周期数、药物顺序安排等，仍有待今后进一步研究以明确。此外，根据既往已有术前新辅助放疗或同步放化疗研究经验，不建议放疗剂量超过。共识免疫治疗相关不良反应（，）应警惕并且严密监测。尽管严重较为罕见，但是仍有必要在仅为轻度时就积极诊治。若已发生的经治疗后缓解，是否应恢复或再挑战免疫治疗应在相关各个专业均参与的多学科讨论后决定（证据质量：低；共识水平：）。有别于传统抗肿瘤治疗中肿瘤与正常组织受到化学或物理直接损害的不良反应，源自于过度或错误的免疫激活所导致的机体损害。据报道，严重发生率为。无论何种类型的免疫治疗药物，其严重

14、的临床特征均为治疗早期即出现并且快速进展，尤其当联合其他治疗模式时更易发生。据报道，免疫联合治疗模式中严重的平均出现时间为，免疫单药治疗模式中严重的平均出现时间为（）。针对定期监测是食管癌围手术期免疫治疗期间的必要组成部分。关于患者教育应强调或级的潜在风险，尽管罕见，但是一旦发生则难以纠正。在多数病例中，只要诊治及时，通常应用免疫抑制剂，例如类皮质醇激素，多数可使患者转危为安。若患者出现可疑的临床症状，应在就医时如实报告主诊医师是否将要或已经接受免疫治疗，这有助于综合权衡是否继续或终止免疫治疗。发生轻度（级）非心血管系统、非神经系统或非血液系统的患者可继续原有免疫治疗计划（无剂量调整）；发生中

15、重度（级）的患者必须中止免疫治疗，接受免疫抑制药物治疗直至缓解降至轻度；发生级的患者应永久终止免疫治疗。如何妥善管理是当前肿瘤多学科诊疗领域的前沿问题，学术观点发展日新月异。对于患者新近出现的临床症状需要相关专业医生共同商讨处理方案。通过深入分析已有的毒性，进而预测可能引发的其余潜在，有助于降低患者治疗风险。在免疫治疗的多学科会诊过程中，邀请经验丰富的肿瘤内科专家参与是必要的。共识关于的临床评估、患者教育及动态监测应在食管癌围手术期免疫治疗开始前即开始，并且延续至治疗结束后个月（证据质量：低；共识水平：）。尽管以抗为代表的免疫治疗药物已获批成为包括晚期食管癌在内的多种实体与血液恶性肿瘤的一线二

16、线治疗方案，但是在理论上可能累及全身任何器官或组织，并且在某些情况下引发轻度乃至严重的临床症状。通常，发生率与原发肿瘤部位、免疫治疗药物类型及联合治疗模式有关。以抗单药为例，据报道其总体发生率为，其中严重发生率为。通常于免疫治疗后数周出现，并且于免疫治疗结束后个月内仍可能发生。多数严重的与炎症反应有关，可包括但不限于免疫相关肺炎、心肌炎、结肠炎、肝炎、肾炎、由甲状腺炎导致的甲状腺功能减低甲状腺功能亢进、肾上腺功能不全、垂体炎、继发性糖尿病、关节炎、肌炎、重症肌无力、格林巴利综合征、无菌性脑膜炎、脑炎、自身免疫性溶血性贫血、再生障碍性贫血、免疫性血小板减少症或静脉血栓性栓塞症。在食管癌围手术期免

17、疫治疗期间，若监测患者的实验室化验结果出现异常，应警惕风险并及时诊治，监测项目包括血常规、凝血分析、电解质、空腹血糖、天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶、胆红素、肌酐、肌酸激酶、乳酸脱氢酶、促甲状腺激素、血沉及反应蛋白。共识关于食管癌新辅助免疫治疗后的外科治疗方式，推荐经右胸食管切除术（或术式）联合二野或三野淋巴结清扫术（证据质量：高；共识水平：）。根据版中国临床肿瘤学会食管癌诊治指南，对于胸中、下段食管癌无锁骨上淋巴结转移的患者，推荐扩大二野淋巴结清扫术（包括胸、腹两野及上纵隔区域淋巴结，尤其双侧喉返神经旁淋巴结）；对于胸上段食管癌或存在锁骨上区淋巴结转移的患者，推荐三野淋巴结清扫术（双

18、侧下颈区及锁骨上区扩大二野淋巴结清扫区）。对于直接手术治疗的初治食管癌患者，推荐淋巴结清扫数目至少枚，然而其对患者术后长期生存的影响还有待验证。一项研究的事后分析结果显示，对于术前接受新辅助同步放化疗的食管鳞癌患者，术中区域淋巴结清扫数目应超过枚。近期一项全球多中心回顾性研究通过分析例经外科治疗的食管腺癌患者资料后发现，对于术后期患者需清扫超过枚淋巴结才能生存获益；而期患者则需清扫超过枚淋巴结。共识关于食管胃交界部癌新辅助免疫治疗后的外科治疗方式，型推荐经胸食管胃切除术；型推荐经腹食管胃切除术；型的最佳术式尚存在争议，当前需根据主治的胸外科或胃肠外科医生偏好选择（证据质量：高；共识水平：）。由

19、于食管胃交界部癌兼具食管癌与胃癌的流行病学、组织病理学及解剖学特征，因此当前诊疗管理还存在很多争议。根据版中国临床肿瘤学会食管癌诊治指南，型食管胃交界部癌外科治疗遵循食管胸下段癌外科治疗原则；型食管胃交界部癌外科治疗遵循胃癌外科治疗原则；型食管胃交界部癌外科治疗方式，依据主治的胸外科或胃肠外科医生偏好，包括经胸、经裂孔、胸腹联合切口，或全胃联合胸下段食管部分切除方式。详细信息可参考中国食管胃交界部腺癌外科治疗专家共识（年）。共识食管癌新辅助免疫治疗后包括原发灶及转移性淋巴结在内的病理学评估标准尚需要进一步探究（证据质量：低；共识水平：）。迄今为止，关于如何妥善处理及评估新辅助治疗后的食管组织标

20、本还缺乏规范性指南指导临床研究及临床实践。此外，目前也缺乏对新辅助治疗后病理退缩分级的标准，包括主要病理缓解（，）或。与此同时，包括免疫治疗在内的新型治疗模式，也可能改变肿瘤微环境进而影响标本的病理学评估。定义为经过新辅助治疗后的食管癌原发灶及所有采样淋巴结，通过苏木精和伊红染色评估后未发现任何侵袭性癌及高级别上皮内瘤变重度异型增生成分残留（根据最新分期系统判定为期）。鉴于不同手术方式对于区域淋巴结清扫范围的影响，因此我们推荐以“所有采样淋巴结”的表述方式。无论如何定义，术前新辅助治疗后仍存在侵袭性癌成分残留均提示不良预后。等首次提出并验证了新辅助同步放化疗后食管癌标本病理学退缩分级（，）对远

21、期预后的指导意义。此后，多项新辅助治疗后病理学标准陆续问世，并且能提供更为可靠的预后预测信息。然而，至今仍未能形成国际公认的评估标准。尽管在近年的临床研究中发现新辅助免疫治疗后食管癌对于长期预后的预测价值，因而被视为潜在的预后替代终点指标，但是各研究关于食管癌切除标本的大体及镜下评估方法罕有详细介绍，而这对于新辅助免疫治疗研究之间的结果评价与解读造成了困难。鉴于术前新辅助免疫治疗临床研究可在免疫治疗开始后数个月内即获得结果，故将作为研究终点有助于加速新辅助治疗领域新型治疗模式获批，从而及时满足高风险人群的临床需求。共识若术前新辅助同步放化疗序贯根治性切除术后，病理学评估未获得者，推荐术后辅助免疫治疗（证据质量