急性淋巴细胞白血病的规范化治疗

1、急性淋巴细胞白血病的规范化治疗急性白血病现代治疗下观念的转变急性白血病不再是“谈白色变”的不治之症急性白血病是多种异质性的疾病，治疗方法不再是单一的化、放疗方案个体化分层治疗的选择取决于患者肿瘤的生物学和遗传学特征规范化诊治是分层治疗的基础急性淋巴细胞白血病的发病率的年龄特征Larson MD. Acute lymphoblastic leukemia: older patients and newer drugs. ASH Education Book; 2005.各年龄组均有发病，高峰在儿童青中年时期相对较低50岁以后再度增高急性淋巴细胞白血病治疗结果Complete RemissionL

2、eukemia-Free SurvivalAdults80% to 90%35%Children (2-10 yrs of age)97%80%Pui CH, et al. N Engl J Med. 2006;354:166-178. 现代治疗下，无论在成人和儿童均可获得很高的完全缓解率无白血病生存：儿童（2-10岁） 80%成人患者大多数会复发标危组 年龄： 35岁初诊时WBC 计数 B-ALL 30.0109/L T-ALL 50 chr25580-9040-50TEL/AML1t(12;21)25385-90?MYC t(8;14)2575-8560-70bcr/ablt(9;22)5

3、3320-40 10MLL/AF4*t(4;11)363015*Most common in infant leukemia (mixed AML-ALL).Bassan R, et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2004;50:223-261. T-ALL：分子和细胞遗传学异常与预后Subtype (Favorable Cytogenetics)KaryotypeChildhoodFrequency, %Adult Frequency, %ChildhoodEFS, %AdultEFS, %HOX11 expression-3339060NOTCH1 mutatio

4、ns-505090-TCRt(14q11)15257060MLL-ENLt(11;19)2295-Armstrong SA, Look AT. J Clin Oncol. 2005;26:6306-6315.Graux C, et al. Leukemia. 2006;20:1496-1510. 急性淋巴白血病的分层治疗策略依据年龄的分层治疗依据免疫表型的分层治疗Ph+ ALL的分子靶向治疗依据MRD的监测调整治疗策略ALL: 治疗原则InductionConsolidationMaintenanceOver a period of months2-3 yearsCNS Prophylaxis

5、 (IT-MTX)诱导, 巩固, 维持CNS 白血病预防依据年龄: 儿童（214岁）儿童ALL首选的治疗方式是化疗，其治愈率已高达70%以上异基因造血干细胞移植应限于：BCR/ABL基因阳性CR1的患者，复发后再次获得CR2的患者依据年龄: 年轻患者（1520岁）Stock W, et al. Blood. 2000;96:467a. Abstract.16-21岁的ALL患者在儿童或成人白血病多中心协作组接受治疗的 EFS 明显不同CALBG (N = 103，成人) vs CCG (N = 175，儿童)6 年 EFS: 38% vs 64%CR 率类似: 93% vs 96%20-29

6、岁的ALL患者的 6 年 EFS 在成人和儿童治疗协作组均低 (N = 123) 15 BFM + early intensification89-MRC/ECOG1521 BFM + HD-MTX SCT9138UCSF 87078427BFM intensified 9352Hyper-CVAD28840 Cy, D, AD, HD-MTX, HD-ARA-C 9238成人ALL治疗: BFM为基础的模式 诱导 I (标准方案，4 weeks)Prednisone, vincristine, daunorubicin, L-asparaginase再加入环磷酰胺, 大剂量Ara-C, 大剂

7、量蒽环类药物没有任何益处 诱导 II (用或不用，4 weeks)Cyclophosphamide, cytarabine, 6-mercaptopurine巩固4-7 周期的多药强化治疗后期再诱导成人ALL治疗: Hyper-CVAD 模式方案 ADexamethasone, vincristine, doxorubicin, cyclophosphamide方案 B (after WBC recovery)大剂量 MTX, 大剂量 cytarabine不用 asparaginase方案 A 和 B 重复 4 次Kantarjian H, et al. J Clin Oncol. 2000;

8、18:547-561.Hyper-CVAD 方案中国国家十一五科技支撑计划（ CALLG2008）成人ALL造血干细胞移植（SCT）:CIMBTR 建议 自体 SCT：疗效并不大于化疗，不推荐 Hahn T, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2006;12:1-30.依据年龄: 老年患者（60岁）老年ALL患者具有如下临床特征更低的 CR 率和长期生存率T- ALL较少Ph+ ALL发病率较高经常需要化疗减量缺乏多中心临床试验的资料，难以评价老年ALL治疗的原则根据年龄和细胞遗传学的异常的不同，实施相对个体化的治疗方案老年患者所接受的骨髓抑制性药物剂量

9、应酌情减少Vincristine: 神经毒性, 便秘Steroids: 血糖增高, 感染L-asparaginase: 白质脑病 “带瘤生存”和姑息治疗的策略造血生长因子 和支持治疗依据免疫表型的分层治疗Score B cell T cell Myeloid 2 CD79a CD3 MPO CyCD22 TCR- CyIgM TCR- 1 CD19 CD2 CD117 CD20 CD5 CD13 CD10 CD8 CD33,CD65, 0.5 CD24 CD7,CD1a CD14,CD15,CD64 注：B系、T系、和髓系白血病积分均应大于2分白血病免疫分型中的变异情况AML 1 0Ly+AM

10、L 2 1My+ALL 1 2混合细胞白血病 2 2AUL髓系积分 B或T系积分注：PAS及NSE分别作为淋巴系和髓系各1分依据免疫表型：T-ALL化疗方案中加用Ara-C和CTX，或采用Hyper-CVAD方案维持治疗意义已不大依据免疫表型： B-ALL : Burkitts Leukemia白血病细胞增殖迅速并伴血清 LDH 明显增高t(8;14), t(2;8), t(8;22)原癌基因 myc (ch 8) 与Ig 重链 (ch 14) 或轻链 (ch 2 或 22)重组适合短疗程强化疗大剂量 MTX 和 环磷酰胺， 或Hyper-CVAD方案加强 CNS 白血病预防不需要维持治疗治愈

11、率: 60%; 持续完全缓解 6 月后很少复发Ph+ALL的靶向治疗 Ph+ALL的发生率与年龄显著相关，在ALL中总的发生率为20-30%，随年龄增长发生率增高 典型的细胞免疫表型为CD19+/CD10+/ CD34+，71%的患者可同时表达髓系表型，如CD13和CD33 确诊需要Ph染色体检查或BCR/ABL融合基因分析预后很差：在酪氨酸激酶抑制剂问世前，化疗尚难治愈，异基因 SCT是唯一的治愈手段p190 bcr-abl 儿童 ALL和 50% 成人ALL, bcr exon 1与c-abl exon 2 融合p210 bcr-abl CML和其他50%的成人ALL, bcr exon

12、2 或 3 融合到 c-abl exon 2BCR-ABL融合基因伊马替尼时代前: Ph+ALL的治疗效果Thomas D, et al. ASH 2007. Abstract 9.Hyper-CVADMTX-CytarabineHyper-CVADMTX-CytarabineHyper-CVADMTX-CytarabineHyper-CVADMTX-Cytarabine强化疗期Imatinib维持治疗期ImatinibHyper-CVADHyper-CVADVincristine + PrednisoneVincristine + PrednisoneVincristine + Predni

13、sone12 months12 monthsMDACC: 伊马替尼 + Hyper-CVAD MDACC:伊马替尼 + Hyper-CVAD伊马替尼联合化疗治疗初诊的Ph+ALLJALSG: 伊马替尼联合化疗+/- SCTYanada M，et al. J Clin Oncol. 2006;24:460-466.伊马替尼在老年Ph+ALL治疗中的应用Ph+ ALL-HX-03方案Ph+ ALL诱导治疗IVDImatinib 400mg qd长春地辛 4mg 1,8,15,22DEX 10mg/m2/d, 1-5,11-15,21-2528天复查骨髓，未缓解者延长2周HSCTHLA-MRDHLA

14、-MUR半相合巩固化疗3CALLG2008Imatinib 400mg/dCR维持治疗长春地辛 4mg 1,11DEX 10mg/m2/d, 1-5,11-15IVD 3年骨髓定量BCR/ABL3月1次骨髓定量BCR/ABL骨髓定量BCR/ABLChiCTR-TNRC-00000309四川大学华西医院32例患者，男17例，女性15例30/32例获得CR；2例未缓解（原始细胞表型均含有单核细胞成分），疾病进展死亡30例CR的患者中行HSCT11例，同胞全相合供者6例，无血缘供者2例，单倍型相合供者3例。目前无病存活5例，3例死于移植相关合并症，3例死于疾病复发，最长无病存活者已超过3年6月20例

15、伊马替尼联合化疗，目前12例存活，6例死于疾病复发，2例死于化疗后感染最长生存期患者，采用VD+Imatinib维持，目前已无病存活3年依据MRD调整治疗策略 CR的定义 MRD敏感性H-CR 0.1 - 1%F-CR 0.01- 0.001%M-CR 0.001-0.0005%诱导化疗结束时MRD检测的预后意义: BFMMany pilot studies show that MRD levels early in therapy are predictive of outcome.01%-.1%0.1%Dworzak et al. Blood 99: 1952, 2002N=17Tumor

16、TumorDxd29POG ALinC17 to Date: 2,000 samples received95% complianceMRD Sensitivity 1/1000 - 1/10,00024 hr turn around28.6% of patients positive; Median .069%流式细胞技术检测MRD：诱导化疗结束时Copyright 2008 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply.Campana, D. Hematology 2008;2008:366-373Figure 2. Molecular response in childhood B-lineage ALL according to genetic subtypes与分子生物学相关的治疗反应依据MRD的监测调整治疗策略Seibel, N. L. Hemato