糖尿病肾病2课件

1、2004年中华医学会肾脏病学术会议纪要 糖尿病肾病的相关研究基础部分 糖尿病的肾脏微血管病变 1.微血管病变机制： 血液动力学异常，血液动力学异常并导致高灌注是糖尿病肾病早期的重要特点。2.代谢因素：大量证据表明葡萄糖代谢异常是加速动脉硬化和微血管病变的独立危险因素：多元醇和己糖胺通路量增加。AGES形成。磷脂酰肌醇代谢障碍和肌醇异构耗竭。前列腺素类产物增多。PKC同功酶活性改变. 糖尿病的肾脏微血管病变糖尿病的肾脏微血管病变3.神经体液因素： RAS，No，bradkinin4. 细胞因子：TGF1,VEGF,Angiopoietins,FGF、PDGF。糖尿病的肾脏微血管病变5.糖尿病肾脏

2、微血管基底膜： DM患者肾微血管不仅可导致肾小球基底膜增厚，也可导致系膜基质增宽和肾小管基底膜增厚5.糖尿病肾脏微血管基底膜 基底膜增厚机制：（1）高糖诱导足突细胞-整合素表达模式改变； (2)基质金属蛋白酶表达降低及MMP组织抑制因子表达上调后型胶原合成；脂质过氧化物体增殖物激活受体（PPAR）与糖尿病肾病脂质过氧化物体增殖物激活受体（PPAR） 是一组脂质激活核受体及转录因子，属于核受体超家族的一个成员。PPAR共有三个亚型： PPAR，PPAR/，PPAr，PPAR主要分布于具有丰富线粒体和脂质氧化活性的组织，如肝脏，肾脏.PPARr在脂肪组织高表达. PPAR/在所有组织中都有表达。

3、目前比较公认的是PPAR是胰岛素敏感性和葡萄糖内环境稳定的主要调定点。在PPAR基因缺陷的病人，其发生糖尿病的几率大幅度增加。 内皮素和糖尿病肾病 内皮素的作用研究表明，在DN动物模型和人肾组织中均证实存在 内皮素1（Endothelin，ET-1）高表达，随着DM病情进展、蛋白尿程度加重及肾功能下降而增加，ET-1受体拮抗剂能够显著降低尿蛋白、保护肾功能，并能减轻DN动物模型肾小球硬化和肾小管间质纤维化程度。内皮素作用机制：1、ET对糖代谢的影响： 高血糖是糖尿病的最基本特征，也是致病的关键因素。目前体内外实验结果提示ET是引起胰岛素抵抗的重要原因之一。 1、ET对糖代谢的影响：（1）：ET

4、通过与胰岛素竞争蛋白激酶C依赖性通路，影响肌肉对葡萄糖的摄取。（2）ET-1通过减少骨骼肌细胞中胰岛素受体底物-1、IRS-1相关P110（）合成，损害胰岛素细胞内信号传导途径。（3）ET-1通过对抗胰岛素的舒血管作用，减少胰岛素敏感靶器官的血流量。糖尿病肾病肾小管间质损害的意义 近年来随着对DN研究的深入，人们认识到，与肾小球损伤相比，肾小管间质损伤与肾功能进行性减退的关系更密切。肾小管损伤的机制：(1)肌成纤维细胞： 该细胞不仅在肾脏，在肝脏和肺间质纤维化的过程中，在增加细胞外基质都起关键作用。 体内证实间质纤维原细胞是肌成纤维细胞的来源，肌成纤维细胞表达-SMA，过度产生细胞外基质。肾小

5、管损伤的机制：（2）TGFB-1，是具有促进纤维生成作用的细胞因子，直接刺激细胞外基质生成，也可通过肌成纤维细胞转化使细胞外基质产生过度。（3）结缔组织生长因子（4）血管紧张素肾小管损伤的机制：骨桥蛋白是一种酸性的磷酸化蛋白，骨桥蛋白调节炎症反应，调控巨噬细胞和巨噬细胞来源细胞的功能。巨噬细胞大量浸润和皮质小管的损伤密切关系 。其它：血小板源性生长因子(PDGF）、胰岛素样生长因子。足细胞在糖尿病肾病中的作用 近年来研究发现：肾小球脏层上皮细胞，即足细胞损伤与DN病人的蛋白尿产生和 肾小球硬化进展明显相关。一、足细胞损伤与DN蛋白尿产生 已经证实足细胞病变所致的足细胞脱落是导致肾脏损害紧张的主

6、要原因，足细胞形态学改变是蛋白尿形成的基础，足细胞结构改变和数目减少在1、2型糖尿病肾病微量白蛋白和明显蛋白尿患者均可见。 在对1型糖尿病患者的研究发现，即使具有正常白蛋白排泄率，足细胞数目亦比正常人减少，。 一、足细胞损伤与DN蛋白尿产生 在临床DN患者中，足细胞数目进一步下降，而肾小球毛细血管面积无改变，这导致了足突增宽，足细胞黏附GBM的能力下降，随后发生一系列形态学改变: 足突融合，足细胞胞胞体缩小，足细胞与GBM分离，从尿中排出。肾小球滤过膜完整性受到破坏，大量蛋白尿生成，从而启动了肾小球硬化的进程。二、足细胞表达的特异性分子 与DN 足细胞表达的特异性分子与DN 足细胞裂孔膜在DN

7、蛋白尿产生中起重要作用，裂孔膜蛋白nephrin是免疫球蛋白超家族的跨膜蛋白，在足细胞裂孔膜上作为黏附受体和信号蛋白，其表达变导致裂孔膜功能异常。 二、足细胞表达的特异性分子与DN 在蛋白尿出现之后，nephrin mRNA先有68周的短暂上调，之后随着肾小球损伤进展，表达减少。Nephrin 表达减少引起的裂孔膜改变可能是导致DN肾小球通透性增加的原因。糖尿病大鼠肾小管上皮细胞转化与肝细胞生长因子的表达 该文章认为：1.糖尿病时，肾小管细胞可发生表型转化，转化为肌成纤维细胞，从而参与肾小管间质纤维化的过程。2.HGF可能具有抑制肾小管上皮细胞转化，延缓肾间质纤维化的发生发展从而改善肾功能。糖

8、尿病肾病的相关研究应用研究43例2型糖尿病患者肾穿刺活检临床和病理分析 该研究对43例糖尿病患者考虑合并非糖尿病性肾病进行肾活检，结果显示：15例为单纯的糖尿病肾小球硬化症（DGS），5例为DGS合并非糖尿病性肾脏病（NDRD），23例为单纯NDRD。结论认为：2型糖尿病患者出现肾脏损害的临床表现并不意味着病理上一定就是糖尿病肾小球硬化症，2型糖尿病患者常可合并其他类型肾脏病，肾活检是重要鉴别手段。糖尿病肾病替代治疗的时机美国NKF-K/DOQI指出：糖尿病病人开始透析时，其残余肾功能要比非糖尿病人高，国内学者建议在Ccr20ml/min时开始做瘘为透析作准备，当Ccr降至15ml/min时及可进行透析。 糖尿病肾病替代治疗的时机北医腹透中心的经验：血肌酐大于5-6mg/dl为糖尿病