中药不良反应监测与中药上市后再评价课件

1、中药不良反应监测与中药上市后再评价中药不良反应监测与中药上市后再评价内容提要中药的不良反应监测 药品不良反应监测的发展历程 我国药品不良反应监测发展历程 中药不良反应监测的基本情况中药上市后的再评价 中药上市后再评价的起因和作用 中药上市后研究与再评价的主要内容和方法 中药上市后再评价的探索与实践 内容提要药品不良反应监测的发展历程 药品不良反应监测的发展历程 药品不良反应监测的发展历程风险药品风险内涵 危害发生的可能性及其严重性的结合（ICH） 客观性可变性不确定性普遍性风险效益药品不良反应监测的发展历程风险危害发生的可能性及其严重性的结药品的不良反应已知的药品质量问题不合理用药未知的社会管

2、理因素认知局限用药差错药品不良反应监测的发展历程天然风险人为风险研发生产流通使用药品的不良反应已知的药品质量问题不合理用药未知的社会管理因素药品不良反应监测的发展历程组织机构新药办公室（OND）药品监测流行病学办公室（OSE）沟通、协作美国国会将在5 年之内批准向FDA 拨款2.25 亿美元，专门用于药物上市后风险管理工作，在08年发布的药品安全5年规划中明确指出2008年费用为2500万美元。 （FDAAA）美国药品不良反应监测的发展历程组织机构新药办公室（OND）药品法律法规、指导性文件近年发展进程1999年5月，FDA提出：医药产品使用中的风险管理，应创建一种风险管理的框架。 2002年

3、，FDA提出“21世纪药品生产质量管理实践:一项基于风险考虑的举措”。2002年6月12日，国会批准处方药使用者付费法案 (The Prescription Drug User Fee Act，PDUFA III)。法律法规、指导性文件近年发展进程2005年3月24日，美国食品药物管理局（FDA）发布了关于药品风险管理的3个最终指南。2007 年9 月30 日，布什总统签署了编号为H.R.3580 的食品药品监督管理局2007 修正法案（FDAAA），在该法案中，处方药使用者付费法案（PDUFA）获得批准，在其第九部分中首次明确提出“加强对药物上市后的安全监管” 。 2008年12月依据FDA

4、AA，发布了药品安全5年规划（Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) IV Drug Safety Five-Year Plan）。2005年3月24日，美国食品药物管理局（FDA）发布了关于主要法规和指导性文件食品、药品和化妆品法 （FDCA）在法律层面上为药品安全监管和药品风险管理的奠定了基础处方药申报者费用法案 （PDUFA）PDFUFA纳入风险管理；PDUFA推进了FDA药品安全体系的现代化进程 食品药品监督管理局2007修正法案（FDAAA）限制高风险品种上市；要求企业限时修改说明书 联邦行政法规（CFR) 主要法规和指导性文件食品、药品和化妆品

5、法 （FDCA）药物警戒规范与药物流行病学评估指南描述了药物警戒在药品风险管理中的应用，从识别和描述药品不良反应安全性信号、信号的调查、解释安全信号。药物警戒以将药品不良反应降低到最低目标。 风险最小化执行方案的制定与应用指南 RiskMAP是在保证药品疗效的前提下, 以降低药品已知风险为目标, 运用安全管理策略来达到一定具体要求的项目。RiskMAP主要手段：目标教育及推广；提醒系统；动态链接系统。药物警戒规范与药物流行病学评估指南中药不良反应监测与中药上市后再评价欧盟组织机构 欧洲药品局人用药委员会 药物警戒工作组负责药品整个生命周期的各个阶段药品风险的识别、评估和管理欧盟组织机构欧洲药品

6、局人用药委员会 药物警戒工作组负责药品整法律法规Directive 65/65/EEC 质量 安全 有效EC726/2004法规 Eudra Vigilance数据系统对公众发布药物安全信息对企业开展药物警戒工作检查、违规者处罚要求企业在产品上市时提供药物警戒、风险管理文件；增加“定期安全更新报告频率”；上市变更要经过审批；要对公众发布药品风险信息等法律法规Directive 65/65/EEC 质量 安全欧盟人用药品风险管理指南整个生命周期均可要求提供 下述情况提供：（1）新的活性成分、仿生物制品、确认有安全风险的仿制药申请上市许可时；（2）对于有显著改变并申请上市许可时, 也需提供,除非管

7、理当局同意；（3）管理当局要求时, 包括上市前和上市后；（4）发现应当关注的与安全有关的问题 。风险管理计划内容：（1）安全性特征描述及药物警戒计划 ；（2）风险最小化措施需求的评估及风险最小化计划 法律法规欧盟人用药品风险管理指南法律法规人用药品注册技术要求国际协调会议 (ICH)Q9质量风险管理 质量方面的风险是药品总体风险的一个组成部分。只有在整个产品的生命周期中保持质量的稳定，才能确保产品的重要质量指标在产品生命周期的各个阶段均保持与其在临床研究阶段一致。 质量风险管理是一个贯穿产品生命周期的对其质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程 人用药品注册技术要求国际协调会议 (ICH

8、)Q9质量风险管理E2E药物警戒计划 E2E的基本原则：（1）贯穿产品整个生命周期的药物警戒计划；（2）以科学的方法对待风险文件；（3）管理部门和企业之间有效合作；（4）在美国、欧盟、日本的适用性。E2E包括安全性规范、药物警戒计划和附录-药物警戒方法三个部分。药物警戒方法被动监测激励报告主动监测自发报告比较观察研究目标临床研究病例系列守卫现场登记处方事件监测截面研究描述性研究病例-对照研究队列研究疾病的自然史药物应用研究E2E药物警戒计划药物警戒方法被动监测激励报告主动监测自发报我国药品不良反应监测的发展历程传统医药学对药品安全性的认识-50年代，对单个药品的ADR系统收集（青霉素）70年代

9、末，开始对国际现代ADR监测体系的系统了解和学习。1983年，药品的毒、副反应报告制度 1984年，药品不良反应监察报告制度 药品不良反应报告书 1985年，药品管理法-首部1988年，北京、上海的10所医院 ，试点 。我国药品不良反应监测的发展历程传统医药学对药品安全性的认识-我国药品不良反应监测的发展历程1989年，卫生部药品不良反应监察中心 。此后，试点进一步扩大-26个省、自治区和直辖市66个医疗卫生单位，以及总后卫生部指定的19家部队医院 。及至1998年，北京、上海、湖北、湖南、浙江、等10个省级中心及解放军中心相继成立 1998年，国家药品监督管理局组建成立1999年，国家药品不

10、良反应监测中心 我国药品不良反应监测的发展历程1989年，卫生部药品不良反应药 物 性 耳 聋千手观音21位演员中18人因药致聋药 物 性 耳 聋千手观音21位演员中18人因药致聋我国药品不良反应监测的发展历程药品不良反应监测的法律法规 中华人民共和国药品管理法 第71条 国家实行药品不良反应报告制药品不良反应报告和监测管理办法 1999、2004 报告主体、报告要求我国药品不良反应监测的发展历程药品不良反应监测的法律法规药品不良反应（Adverse Drug Reaction, ADR） 指合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。 药品不良反应报告和监测管理办法药品不

11、良事件(Adverse Drug event, ADE) 是指用药过程中出现的不良医学事件，但不一定与治疗有因果关系。药品不良反应监测 是指药品不良反应的发现、报告、评价和控制的过程。药品不良反应（Adverse Drug Reaction, 1989-1999 10个省目前 31个省 +解放军中心 +新疆建设兵团 +计生委中心不良反应监测体系建设专业监测网络一直延伸到市、县: 多数建立了市级以上相应的专业机构 1989-1999不良反应监测体系建设专业监测网络一直延省级用户：359基层用户：20737医疗机构占：58；生产、经营企业：41；其它占：1；信息网络建设报告效率高，但其自动预警、产

12、生信号亟待提高。还是初步阶段省级用户：359基层用户：20737医疗机构占：58；生产全国ADR/ADE单个病例报告数量至今已超过300万份病例报告TCMs 13-15%50-70%12%injectionOralunknown全国ADR/ADE单个病例报告数量至今已超过300万份病例报 年度全年数据(例)新的一般(例,比)严重(例,比)新的且严重(例,比)新的和严重(例,比)2005年173,0002.4%2%0.1%4.5%2006年369,3924.72%2.2%0.28%7.2%2007年546,9258.6%2.4%0.3%11.3%2008年653,0879.75%2.82%0.4

13、3%13.0%2009638,99611%3.8%0.57%14.8%合计2,381,4008.36%2.84%0.4%11.6% 年度全年数据(例)新的药品不良反应信息通报制度2001. 11.19 建立不定期发布面向业内，不回避公众共发布34期,七十二条（中药19条）全文上网，国内重要报纸均予以转载药品不良反应信息通报制度2001. 11.19 建立安全性警示信息快速反馈制度2005.03.18 建立,两周一期药物警戒快讯 共发布83期从万络事件后开始建立国际、国内重大事件、重要警示信息卫生、药政、生产企业全文上网安全性警示信息快速反馈制度2005.03.18 建立,两周一基本药物、高风险

14、品种、创新药重点监测企业沟通制度月、季度、年信息发布修改说明书暂停 召回撤市其他药品风险管理措施与活动基本药物、高风险品种、创新药重点监测其他药品风险管理措施与活中药不良反应监测的基本情况20042009年中药不良反应报告情况中药病例报告数占总报告数的12.5；0407年间快速增长；07年后增长放缓；中化药历年增长幅度基本持平； 注射剂所占比例58.2，口服制剂占35.8；严重病例报告数量排名前五位的类别依次为：理血剂、解表剂、补益剂、开窍剂、清热剂。这五类药品的严重不良反应/事件报告占全部中药严重病例报告的88.1%。中药不良反应监测的基本情况20042009年中药不良反应报中药不良反应监测

15、的基本情况2009年中药不良反应报告情况中药病例报告数占总报告数的13.3；涉及2600余个品种；其中中成药占99.5，汤剂和饮片不足0.5； 注射剂所占比例52，口服制剂占40；中成药报告数量排名前20的品种全部是中药注射剂中药不良反应监测的基本情况2009年中药不良反应报告情况中药上市后的再评价中药上市后的再评价中药上市后再评价的起因和作用药品上市后再评价的定义国外：上市后药品再评价是针对上市后药品的安全性进行再评价。 欧盟人用药品风险管理制度指南：上市后研究实施的目的是为了确定前期未了解的安全问题（产生假设），调查可能的危险性，或确认某一药品在上市后预期会发生的安全性问题。国内：根据医药

16、学的最新水平，从药理学、药剂学、临床医学、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已经批准上市的药品在社会人群中的疗效、不良反应、用药方案、稳定性及费用等是否安全、有效、经济的合理用药原则作出科学评价。中药上市后再评价的起因和作用药品上市后再评价的定义上市前药品研究的局限性上市前药品技术评价的水平和注册管理的水平的渐进性上市后药品不良反应监测发现的风险信号药品上市后广泛使用的复杂性科学发展的局限性更合理的给药方案WHAT?WHAT?上市前药品研究的局限性WHAT?WHAT?中药上市后研究发起的原因1、发现非预期的严重不良反应2、补充完善上市前安全性和疗效信息3、临床更合理的给药方案4、监管

17、部门再评价或再注册的要求5、扩大使用人群、增加适应症药品管理临床使用市场开发使用者利益中药上市后研究发起的原因1、发现非预期的严重不良反应药品管理信息通报 第一期（5个品种，3个中药，其中2个为中药注射剂） 壮骨关节丸与肝损害 清开灵注射液与过敏反应 双黄连注射剂与过敏反应 第二期（9个品种，1个中药） 龙胆泻肝丸与肾损害 第三期（5个品种，2个中药，1个植物药，均为注射剂） 葛根素注射液的不良反应 穿琥宁注射剂的不良反应 参麦注射剂的不良反应共34期信息通报共34期第四期（5个品种，1个中药注射剂）2003年 警惕鱼腥草注射液引起的不良反应第五期（4个品种）2003年第六期（4个化学药，1类

18、中药）2004年 警惕含马兜铃酸中药的安全性问题第七期（2个品种，1个植物药）2004年 莪术油注射液的不良反应第八期（3个品种，2个中药，其中一个注射剂）2005年 莲必治注射液与急性肾功能损害 警惕克银丸引起的肝损害和剥脱性皮炎第九期（2个品种，1个中药）2005年 警惕白蚀丸引起的肝损害第十期（1个品种，以往通报过，植物药）2006年 警惕葛根素注射剂引起急性血管内溶血第四期（5个品种，1个中药注射剂）2003年第十一期（3个品种）2006年 加替沙星、阿昔洛韦、利巴韦林第十二期（2个品种）2007年 硫普罗宁、胸腺肽第十三期（1个品种，国外信息版）2007年 警惕含钆磁共振造影剂引起的

19、肾源性系统纤维化 第十四期（1个品种）2008年 警惕头孢曲松钠的严重过敏反应 第十五期（4个品种，国外信息版）2008年 重组人红细胞生成素、吗替麦考酚酯、抗癫痫药、抗抑郁药第十六期（1个品种，中药）2008年 警惕壮骨关节丸引起的肝损害第十七期（1个品种，中药）2008年 关注痔血胶囊引起的肝损害 第十一期（3个品种）2006年第十八期（1个品种）2008年 警惕头孢拉定导致血尿第十九期（1个品种）2009年 警惕阿昔洛韦导致急性肾功能损害 第二十期（1个品种）2009年 警惕克林霉素注射剂的严重不良反应 关注藻酸双酯钠注射剂的严重不良反应 第二十一期（1个品种）2009年 警惕注射用头孢

20、哌酮钠舒巴坦钠的严重不良反应 警惕清开灵注射剂严重不良反应 第二十二期（2个品种）2009年 警惕左氧氟沙星注射剂的严重不良反应 警惕双黄连注射剂的严重不良反应 第十八期（1个品种）2008年第二十三期（2个品种）2009年 警关注穿琥宁、炎琥宁注射剂的安全性问题第二十四期（1个品种）2009年 警惕加替沙星的严重不良反应 第二十五期（1个品种）2010年 关于西布曲明的最新国际安全性信息 第二十六期（1个品种）2010年 关注骨肽和复方骨肽注射剂的安全性问题 第二十七期（1个品种）2010年 警惕鼻炎宁制剂引起的严重过敏反应 第二十八期（1个品种）2010年 警惕镇静催眠药引起的异常睡眠行为

21、第二十三期（2个品种）2009年信息通报第二十九期（2个品种）2010年 不同商品名或制剂的环孢素替换使用的风险第三十期（2个品种）2010年 警惕治疗乙型肝炎的核苷类抗病毒药替比夫定 和拉米夫定的横纹肌溶解症第三十一期（1个品种）2010年 警惕异维A酸的严重皮肤损害及其他使用风险第三十二期（1个品种）2010年 关注中西药复方制剂维C银翘片的安全性问题信息通报第二十九期（2个品种）2010年信息通报第三十三期（1个品种）2010年 警惕罗格列酮的心血管不良反应第三十四期（1个品种）2010年 警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险信息通报第三十三期（1个品种）201

22、0年中药上市后研究的起因含有朱砂治疗小儿惊风的中成药81个品种，剂量相差20余倍中成药肝毒性药物的处方分析中成药说明书中的剂量研究与儿童剂量研究（遵医嘱）中药上市后研究的起因含有朱砂治疗小儿惊风的中成药81个品种，药品上市后研究的作用临床药品使用的需求广泛用药经验药品禁忌特殊人群长期用药安全性合并用药 新的，更好的给药方案同类药物的比较，寻找替代药药品上市后研究的作用临床药品使用的需求药品上市后研究的作用企业市场开发新药用药培训；企业的药品风险管理；帮助上市药物重新定位，占有和扩大市场增加药品利用信息，如生命质量评价和经济学评价增加用药人群，如老年人，儿童发现新的治疗指征，减少药品标签上的限制

23、，药品使用途径的改变。药品上市后研究的作用企业市场开发中药上市后研究的主要内容与方法研究的内容：以安全性、有效性为核心，根据具体的研究目的来决定。研究的方法：药物流行病学、临床药理学、毒理学中药上市后研究的主要内容与方法研究的内容：以安全性、有效性为常用的药物流行病学方法研究方法描述性研究分析性研究文献研究（二次研究）实验性研究ADR监测（主动，被动）生态学研究横断面研究病例对照研究队列研究RCT大型单纯性试验定性定量用于产生假设用于验证假设常用的药物流行病学方法研究方法描述性研究分析性研究文献研究实中药上市后研究的用途1. 补充上市前研究中未获得的信息量化 已知ADR发生率或是有效效益的频率

24、 (1)精确度更高； (2)了解药物对特殊的人群组的作用； (3)研究并发疾病和合并用药的影响； (4)比较并评价新药是否更优于其它常用药物。中药上市后研究的用途中药上市后研究的用途2. 获得上市前研究不可能得到的新信息 (1)发现罕见的或迟发的不良反应，并用流行病 学的方法和推理加以验证； (2)了解人群中药物利用的情况； (3)卫生经济学评价。3. 总体贡献 (1)确保用药安全 (2)履行伦理和法律的义务中药上市后研究的用途中药上市后再评价的探索与实践痔血胶囊起因：08年6月ADR报告，19例，8例肝损害评价与控制：现场调查、专家咨询会、企业沟通会、修改说明书、不良反应信息通报（17期）通报后：1个月内，96例报告，92例肝损害（