糖肾进展速度影响因素77课件

1、李全民，医学博士，主任医师。第二炮兵总医院内分泌科主任，苏州大学医学院、山西医科大学兼职教授，研究生导师。北京糖尿病学会常务委员北京医师协会内分泌专家委员会常委理事军队内分泌专业委员会委员中华糖尿病学会神经病变学组委员第二炮兵内分泌专业委员会主任委员国际内分泌代谢、中国骨质疏松、中国组织工程与临床康复杂志编委，中华糖尿病杂志审稿专家。获军队医疗成果二等奖一项，军队医疗成果三等奖六项，主编或参编著书6本，在国内外学术刊物上发表论文80余篇。糖尿病肾病进展的影响因素及防治策略第二炮兵总医院内分泌科 李全民 NEJM 2014最新研究：评估1990-2010美国糖尿病相关并发症的变化研究数据：来自美

2、国健康随访调查（NHIS）数据库、美国医院出院调查数据库、美国肾脏数据系统及美国国家生命统计系统。研究目的：比较1990-2010年间的下肢截肢、终末期肾病（ESRD）、急性心梗、卒中和高血糖危象死亡的变化N Engl J Med.2014 Apr 17;370(16):1514-23. doi:10.1056/NEJMoa1310799.结果显示：ASCVD并发症风险大幅降低， ESRD风险降低甚微N Engl J Med.2014 Apr 17;370(16):1514-23. doi:10.1056/NEJMoa1310799.事件率/10,000例糖尿病患者急性MI卒中下肢截肢ESRD

3、高血糖危象死亡急性MI： 67.8%卒中： 52.7%下肢截肢： 51.4%ESRD： 28.3%高血糖危象死亡： 64.4%ASCVD：动脉粥样硬化性心血管疾病ESRD：终末期肾病关于糖尿病肾脏疾病传统概念：糖尿病肾病Diabetic nephropathy，DN 2007年K/DOQI指南的新概念：糖尿病肾脏疾病 Diabetic kidney disease，DKD 糖尿病肾小球病 Diabetic glomerulopathy，DG National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guigelines and Clinical P

4、ractice Recommendations for Diabetes and Chronic Kidney Disease. Am J Kid Dis, 2007, 49(2 suppl 2): S1-S182慢性肾脏病(CKD)的诊断标准 以下任何一种表现持续时间超过3个月:肾脏受损的标志(一个或更多)白蛋白尿 AER30 mg/24h; ACR30 mg/g(3mg/mmol)尿沉渣异常由于肾小管功能紊乱导致的电解质及其他异常组织学检测异常影像学检查有结构异常有肾脏移植病史GFR降低GFR60 ml/min/1.73m2 (GFR分期的3a期到5期)T1DN的遗传学风险因素2011年进

5、行的对1994-2010发表的DN关联的所有变异位点的荟萃分析。Diabetologia (2011) 54:544553T2DN的遗传学风险因素-1目前有很多位点都发现T2DN风险相关图为2011年进行的对1994-2010发表的DN关联的所有变异位点的荟萃分析。Diabetologia (2011) 54:5445531型糖尿病早期肾功能下降指标微量白蛋白尿或退出2014 ADA流行病学杰出成就KellyWest奖讲座尿白蛋白HbA1c收缩压GFR血红蛋白 Rossing K et al. Kidney International. 2004;66:1596-1605伴大量白蛋白尿的患者，

6、基线尿白蛋白排泄率、GFR 升高显著增加肾脏终点发生风险说明：以上指标均以三分位数分组血糖控制对肾功能的影响血糖控制对肾功能的影响HbA1c从10%到8%的改善能明显延缓eGFR的下降以及将ESRD的发生至少推迟10年以上持续的血糖改善能延缓早期进行性肾功能衰退，这种效果独立于保护肾功能药物的使用对于明显蛋白尿的T1DM患者来说，血糖的改善能使ESRD的发生延缓6-10年血糖的改善程度：很差相对良好血糖改善必需维持至少3-6年这种效果至少需要5年以上时间才能看到提示高危患者需将血糖维持在8-9%以下各组患者随访结束时检验指标情况European Review for Medical and P

7、harmacological Sciences 2012; 16: 878-883GFR下降的相关因素European Review for Medical and Pharmacological Sciences 2012; 16: 878-883蛋白尿多少收缩压增高HbA1c升高血清白蛋白降低血钙水平降低（甲状旁腺激素）可能影响糖尿病肾病进展的相关因素 Zoppini G, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012; 7: 401408, 年龄校正后每年eGFR变化(mL/min/1.73m2正常血压/蛋白尿(n=159)高血压(n=1439)糖尿病病程(15年)

8、(n=960)HbA1c7%n=1023)BMI30(n=502)CVD病史(n=170)微量白蛋白尿(n=288)大量白蛋白尿(n=66)P0.001-0.0001 每个亚组 vs. 正常血压/蛋白尿组糖尿病患者存在肾功能减退风险Atkins R, et al. Proteinuria Reduction and Progression to Renal Failure in Patients With Type 2 Diabetes Mellitus and Overt Nephropathy. American Journal of Kidney Diseases, 45, ( 2) ,

9、 2005: 281-287蛋白尿与肾脏疾病预后的关系Am J Kid Dis 2009; 54: 205EDIC-DCCT后续研究 大量蛋白尿组 GFR下降6%/年 蛋白尿30mg/24h GFR下降1%/年 进展至CKD 3期危险比15Diabetes Care 2010; 33:1536-1543The definition, classification, and prognosis of chronic kidney disease: a KDIGO Controversies Conference report. Kidney Int 2011, 80(1): 17-28 荟萃45

10、个队列研究，研究对象1,555,332人，涉及正常人群，高危因素 人群（糖尿病）及慢性肾脏疾病。分析慢性肾脏疾病进展的因素，对肾脏终点事件和死亡率影响因素, 制定和预后相关的分期方法。Kidney Int 2011; 80: 17-28Kidney Int. 2013; Suppl 3: 1-150慢性肾病的分期 120906030150第I期肾损害GFR正常或第II期肾损害GFR轻度第III期GFR中度第IV期 GFR严重第V期肾功能衰竭National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2002; 39(2 Suppl 1):S1S266肾小球滤过率（m

11、L/min/1.73m2）临床举例例1 M45 发现DM 5年血肌酐 13524小时尿蛋白 10.2g，ALB 24 g/L，Hb 92g/L糖尿病眼底 V例2 M50 发现DM 15年 高血压，冠心病血肌酐 26024小时尿蛋白0.8g, Alb 40g/L, Hb 114g/L糖尿病眼底 I- II 36哪些患者进展更快，预后更差？影响糖尿病肾病进展的主要因素有那些？RAS阻滞剂临床应用问题？Ang-(1-7)旁路无活性肽AT(1-7) 受体血管舒张抗增殖ACE血管紧张素原肾素血管紧张素 IAng II AT1 受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管扩张抗增殖凋亡？血管完整性PAI-1AT

12、2受体AT3受体AT4受体肾素血管紧张素醛固酮系统（RAAS）ACE肾素拮抗剂ACEIARB醛固酮受体拮抗剂2012 update on diatebes kidney disease.MINERVAMED 2012;103: 219-34ARB组和氨氯地平组降压疗效相同P=NS131 ARB组14875 ARB组82131 氨氯地平组14875 氨氯地平组810204060801001201401601800123456月血压变化(mmHg)P=NS缬沙坦组 80-160 mg/d （n=73）氨氯地平组 5-10 mg/d （n=77）收缩压舒张压SMART Group. Diabetes

13、 Care 2007; 30: 1581-1583.显著降低微量白蛋白尿时间 (月)0-20-40201623450p30mg/g糖尿病患者，建议应用ACEI或ARB（2C）KDOQI指南-2012Am J Kidney Dis. 2012; 60(5): 850-886在尿蛋白排泄率30mg/24h的糖尿病肾脏疾病或非糖尿病肾脏疾病建议收缩压130mmHg, 舒张压80mmHg 。（1B）对于尿蛋白排泄率在30-300mg/24h的糖尿病肾脏疾病患者，建议应用ARB或ACEI（2D）。对于尿蛋白排泄率300mg/24h的非糖尿病肾脏疾病患者，建议应用ARB或ACEI（2D）。KDIGO201

14、3慢性肾脏疾病指南Kid Int Sup. 2013; 3ACEI、ARB治疗的剂量对于血压正常微量蛋白尿阳性的患者, KDOQI工作组建议在无副作用和不良事件的情况下, 逐渐滴定至降压治疗允许的最大剂量。 Am J Kidney Dis. 2012; 60(5): 850-886RAS阻滞剂联合治疗问题ACEI与ARB合用：降低蛋白尿作用增强，但副作用增多，对肾脏的保护作用有待进一步研究。2006年一个meta分析显示：RAAS两种药物合用，对蛋白尿降低及肾功能有好的作用。但ONTARGET研究显示：替米沙坦与雷米普利合用可以降低血压、减少蛋白尿，但肾脏替代治疗发生率、高血钾、死亡率增加。肾

15、素拮抗剂 与ACEI、ARB合用：单独应用阿利吉仑可以减少蛋白尿20%。但在阿利吉仑研究者发现，与ACEI或ARB合用肾功能损伤加重、有低血压、高钾血症。因此FDA及EMA发布了阿利吉仑与ACEI/ARB合用的警示和禁忌（2012.5.20）醛固酮拮抗剂与ACEI、ARB合用：安体舒通、依普利酮可以显著减少1型或2型糖尿病患者蛋白尿， 但高钾血症增加，对肾功能的保护作用还缺乏临床研究ARBCCB其他降压药物噻嗪类利尿剂ACEI阻滞剂ESH 2013指南：不同药物间的联合绿色实线：优先推荐的联合； 绿色虚线：有作用的联合(在某些限制条件下)黑色虚线：可能但没有被很好证实的联合； 红色实线：不推荐

16、的联合Journal of Hypertension 2013, 31:12811357仅供内部学习使用已进行的糖尿病肾病治疗临床研究 血糖、血压及心血管高风险治疗除外确定有效的 -ACEI或ARB：减少蛋白尿，保存GFR有希望的治疗 -利格列汀：减少蛋白尿，可能减少肾脏终点事件可能有用的 -己酮可可碱：可能减少蛋白尿 -维生素D受体激动剂：可能减少蛋白尿，保存GFR -Atrasentan（阿曲生坦-内皮素受体拮抗剂）：可能减少蛋白尿 -醛固酮拮抗剂：减少蛋白尿RCT研究中结果不理想的 -Bardoxolone（Nrf-2）阻滞剂：增加GFR，减少蛋白尿 - ACEI+ARB:减少蛋白尿，可

17、能有潜在的严重副作用 -阿利吉仑：RCT终点不理想 -Avosentan（内皮素受体拮抗剂）：RCT终点不理想 -甲苯吡啶酮（解热抗炎药）：GFR保护作用不可靠 -吡哆胺（维生素B6）：对蛋白尿和GFR无作用 -Ruboxistaurin（PKC-特异性阻滞剂）：未进行临床试验 -抗转化生长因子单克隆抗体：RCT终点不理想2012 update on diatebes kidney disease.MINERVAMED 2012;103: 219-34肾脏疾病状态增加糖尿病患者10年累积死亡率Afkarian M et al. J Am Soc Nephrol. 2013:24:302-308

18、 虚线表示无糖尿病无肾脏病人群的累积死亡率，为7.7%。图中数字为较对照组增加的累积死亡率。数据经年龄，性别和种族标准化白蛋白尿：尿白蛋白/肌酐比(UACR) 30 mg/g GFR 受损：eGFR30%根据GFR水平和白蛋白尿诊断糖尿病肾病(DKD)白蛋白尿水平GFR(mL/min)CKD分期正常微量蛋白尿大量蛋白尿601+2存在风险可能为DKDDKD30-603不太可能为DKD可能为DKDDKD601.001.001.0045-591.21.41.130-441.82.01.515-293.22.82.190mmHg，依那普利治疗，血压强化治疗组132/78mmHg，常规治疗组血压138/86mmHg，随访5年，两组间eGFR下降率无差别，蛋白尿进展无差别Arch Inter Med 2003; 163: 1555-1565J Am Soc Nephrol 2002; 13: 249-250Am J Kidney Dis 1999; 34: 809-817Diabetes Care 2000; 23: 54-64中华医学会糖尿病学分会慢性并发症调查组. 19912000年全国住院糖尿病患者慢性并发症及相关大血管病变回顾性分析. 中国