医学免疫学课件：DNA甲基化和自身免疫病

1、DNA甲基化和自身免疫病表观遗传学组蛋白修饰染色体结构蛋白miRNA转录后调控因子DNA甲基化合成后的修饰不同组织和细胞中动态变化DNA甲基化CpG二核苷酸5调节区第一外显子CpG岛一定长度内，CG含量高，但无甲基化Transposable elementsViral elementsDNA甲基化的过程DNMT - DNA methyltransferaseDNMT1 DNA复制时维持甲基化DNMT2DNMT3A/B 从新甲基化DNMT3LTET Ten-eleven translocationWu, H. and Y. Zhang, Reversing DNA methylation: me

2、chanisms, genomics, and biological functions. Cell, 2014. 156(1-2): p. 45-68甲基化与去甲基化Nat Rev Genet. 2001 Jan;2(1):21-32.Genomic imprinting: parental influence on the genome.Kohli, R.M. and Y. Zhang, TET enzymes, TDG and the dynamics of DNA demethylation. Nature, 2013. 502(7472): p. 472-479.DNA甲基化与基因调

3、节直接抑制转录调节因子的结合C-Myc, E2F, NFAT, NF-BMethylation-specific binding proteins(MBP)转录起始复合体Methyl-CpG-binding protein 2（MeCp2）MBP1, MBP2, MBP3, MBP4Histone deacetylases(HDAC)DNA甲基化影响组蛋白修饰指导H3K9me2（repressive）抑制H3K4me (active)自身免疫病自身免疫性疾病(autoimmune disease)免疫自身稳定的打破引起的疾病状态免疫自身稳定(immune homeostasis)机体的免疫系统

4、对自身的细胞或分子形成的免疫耐受状态而不发生病理性免疫应答的状态自身免疫(autoimmunity)反应自身反应性淋巴细胞被激活并攻击自身细胞或分子，持续迁延则会引发自身免疫性疾病。曹雪涛,何维.医学免疫学系统性红斑狼疮（SLE）慢性的自身免疫性结缔组织疾病可以累及心脏、关节、皮肤、肺、血管、肝、肾、神经系统和人体任一其他部位外周血单个核细胞整体DNA甲基化水平下降曹雪涛,何维.医学免疫学B细胞与DNA甲基化控制着B细胞发育自身反应性B细胞的消除与失活Pax5基因细胞因子B细胞受体基因重排CD5+ B细胞抑制性基因如人内源性逆转录病毒（HERV）SLE患者自身反应性B细胞甲基化低下实验支持T细

5、胞与DNA甲基化用氮杂胞苷处理健康人T淋巴细胞DNMT1的mRNA表达水平明显下降IL-4，IL-6，IL-10的mRNA水平增加，而IL-10的表达水平没有明显变化IL-4，IL-6基因启动子区域的非甲基化胞嘧啶含量增多，IL-10没有明显变化患者组与健康对照组相比T细胞的DNMT1的mRNA表达水平明显降低T细胞的IL-4，IL-6，IL-10的mRNA水平增加IL-4，IL-6基因启动子区域的非甲基化胞嘧啶含量增多，IL-10没有明显变化米向斌，系统性红斑狼疮患者Th2细胞因子启动子甲基化对基因表达的调控机制研究T细胞与DNA甲基化SLE患者T细胞DNA甲基化水平下降Jefferies等

6、研究SLE患者的CD4+T细胞14495个基因，236，105SLE致病相关CD9，MMP9，PDGFRT细胞成熟相关RUNX3Jeffries MA, Sawalha AH. Epigenetics in systemic lupus erythematosus: Leading the way for specific therapeutic agents. Int J Clin Rheumtol 2011; 6: 423439.T细胞与DNA甲基化SLE与T细胞DNA甲基化相关的证据2004，Oelke抑制CD4+T细胞的DNA甲基化可引起MHC-特异自身反应活性诱发狼疮的药物（hydr

7、alazine, procainamide）2013，Yang甲基化抑制剂处理T细胞影响的序列与SLE患者的低甲基化序列一致T细胞与DNA甲基化小鼠实验2008，Sawalha去甲基化处理2013，Strickland转基因获得诱导甲基化缺陷Zhang, Y., Zhao, M., Sawalha, A., Richardson, B. and Lu, Q. (2013) Impaired DNA methylation and its mechanisms in CD4(+)T cells of systemic lupus erythematosus. J Autoimmun 41: 92

8、99.类风湿性关节炎（RA）炎性骨膜炎为主的慢性系统性自身免疫疾病。特征：手、足小关节的对称性、侵袭性的多关节炎症，可导致关节畸形及功能丧失。病理特征：滑膜衬里细胞增生、大量炎症细胞侵润到间质、微血管的新生、软骨和骨组织破坏等。曹雪涛,何维.医学免疫学RA与DNA甲基化2008，Nile等通过研究外周血单个核细胞发现RA相关的独特的DNA甲基化位点IL-6的启动子上的单一的CpGRA患者多有白细胞减少症2013，Liu等用新方法在MHC区域筛选出两个集群没有研究其他RA相关细胞RA成纤维细胞与DNA甲基化RA滑膜成纤维细胞（RASF）充足关键相对骨性关节炎成纤维细胞（OASF）DNMT1表达量

9、下降2013，Nakano高甲基化和低甲基化区均为体外实验RA T细胞与DNA甲基化2014，Pieper等发现CD4+CD28- T细胞促炎T细胞IFNG启动子低甲基化IFN-高表达2012，Liao等发现CD40L与甲基化有关与X染色体相关RA T细胞与DNA甲基化Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 (CTLA-4)T细胞上跨膜受体与CD28共享B7分子配体免疫抑制剂2014，Cribbs等发现RA患者CTLA-4蛋白表达被抑制启动子上CpG被甲基化Cribbs, A., Kennedy, A., Penn, H., Amjadi, P., Green, P., Read, J. et al. (2015) Methotrexate restores regulatory T cell function through demethylation of the Foxp3 upstream en