浅谈非小细胞肺癌的药物治疗课件

1、 浅谈非小细胞肺癌的药物治疗丽水市中心医院药学部骆松梅 恶性肿瘤中，肺癌的病死率在世界上居第1位，近10余年来，我国肺癌发病率及病死率也持续增高，据世界卫生组织（WHO）预测，到2025年，我国每年新增的肺癌病死例数将超过100万，患病人数将居世界之首。 肺癌是预后最差的恶性肿瘤之一，80%以上的患者到医院就诊时，已失去了外科手术和多学科根治的最佳时机。肺癌患者总的5年生存率仍很低。 2000年全世界最常见15种癌症的估计发病率和死亡率千肺癌乳腺癌结直肠癌胃癌肝癌前列腺癌子宫颈癌食管癌膀胱癌非霍奇金淋巴瘤口腔癌白血病胰腺癌卵巢癌肾癌男性女性12001000800600400200Parkin

2、et al 2001Cancer MortalitySiteDeaths 5-Year SurvivalLung154,900 15%Colon48,100 61%Breast40,000 86%Prostate30,200 96%Pancreas29,700 4%148,000Jemal et al; CA Cancer J Clin 2002;52:23-47肺癌的危险因素 肺癌是一种以烟草工业为病因的独特疾病。90%以上的肺癌是由于主动吸烟或被动吸“二手烟”所致。降低肺癌的死亡率需要采取预防吸烟有效公共卫生措施。 氡气是镭的衰变产物，是肺癌发病的第二大原因。 3%-4%的肺癌发病是暴露于

3、石棉。 其他危险因素包括反复发作的肺部感染、肺结核继发疤痕形成、家族史及暴露于其他致癌物。 肺癌根据病灶部位、组织类型、TNM分期及心肺功能决定手术放疗、化疗，以及如何有效而合理地综合运用这些手段。肺癌的组织学分类小细胞肺癌 支气管黏膜深层K细胞恶化而来，生长快，易转移，对化、放疗敏感非小细胞肺癌 生长分裂较慢，扩散转移相对较晚。非小细胞肺癌约占肺癌总数的80-85%。 鳞癌 生长相对缓慢，转移不如腺癌快，对化疗不敏感，但对放疗保持一定的敏感性； 非鳞癌 易转移，对化、放疗不敏感肺癌的分期TNMT-代表肿瘤的大小及侵犯的部位N-代表侵犯淋巴结的部位M-代表有无血行转移根据TNM的情况决定I期,

4、II期,III期,IV期 肺癌的主要治疗手段化学治疗生物靶向治疗 中药治疗手术治疗放射治疗细胞增殖动力学肿瘤抗血管生成治疗模式细胞癌变小肿瘤肿瘤生长分泌生长因子诱发新生血管新生血管向肿瘤供养癌细胞通过血管扩散肿瘤休眠血 管阻断新生血管血 管血 管饿死肿瘤细胞，进入休眠状态肺癌的化学治疗期别 IA IB II IIIA IIIA IIIA IIIB 治疗方案 手术 手术+辅助化疗 手术+辅助化疗 镜下N2手术+辅助化疗 可手术新辅助化疗+手术+辅助化疗 不可手术化放疗加巩固化疗争取手术辅助化疗化放疗加巩固化疗 化疗为主生物靶点治疗 几乎大部分非小细胞肺癌治疗方案中都需采用化疗目前术后患者除A期外

5、都主张化疗，接受化疗时间：术后4周内 化疗药物铂类抗肿瘤植物成分药抗代谢药抗肿瘤抗生素烷化剂铂类药品机制用法用量特点注意事项顺铂周期非特异性抗肿瘤药，与DNA产生交联，影响合成以抑制癌细胞80120mg/m2或20mg/m2 *5或30mg/m2 *3，每3-4周重复具有抗瘤谱广、对厌氧细胞有效。随机研究资料支持顺铂优于卡铂，并且，顺铂应予以全量需充分水化(给药前2-16小时和给药后6小时内），禁用速尿为利尿剂。 避光有放射增敏作用 卡铂同上AUC 6mg/ml.min每4周重复加入5%葡萄糖250-500ml胃肠道反应低于顺铂，不经肾小管分泌，肾毒性低。 血象的最低点是治疗后21天，联合化疗

6、为15天避光奥沙利铂影响DNA，RNA130mg/m2每4周重复加入5%葡萄糖，滴注时间需2-6小时抗癌活性超过顺铂，对顺铂耐药有效本药无顺铂的肾脏毒性，也无卡铂的骨髓毒性冰冷食物可致喉痉挛；逐渐增加浓度和速度可使患者脱敏；不宜与PH5以下的酸性输液配制奈达铂同顺铂80-120mg/m2每4-5周重复加入0.9%葡萄糖，滴注时间需1小时以上肾毒性较顺铂低需水化；不宜与碱性药物配伍抗肿瘤植物成分药药品机制用法用量特点注意事项紫杉醇细胞周期特异性抗肿瘤药，作用于M期细胞促进微管蛋白聚合，抑制解聚135-200mg/mm2 135175mg/mm2（联合用药）每3-4周重复，滴注时间需24小时；对顺

7、铂、多柔比星耐药者，使用本药也有效。 T-P顺序给药；血象的最低点是治疗后11天；过敏反应发生在用药的10分钟内；所有患者在给药前12小时及6小时均应分别口服地塞米松20mg；给药前30-60分钟肌内注射(或口服)苯海拉明50mg、静脉注射西咪替丁300mg(或雷尼替丁50mg)。滴注本药时应采用非聚氯乙烯材料的输液器具，并使用孔径小于0.22m的微孔膜过滤器；有放射增敏作用 。 多西他赛同上75mg/mm2每3周重复，滴注时间需1小时；抗瘤谱较紫杉醇广，与紫杉醇之间具有不完全交叉耐药性；多西他赛在延长生存期和改善患者生活质量方面优于最佳支持治疗、长春瑞滨、异环磷酰胺。化疗前1天服用DXM16

8、mg3-5天；有放射增敏作用 。白蛋白结合型紫杉醇同上260mg/mm2每3周重复0.9%NS20ml为溶媒滴注时间需30分钟，紫杉醇与白蛋白结合的纳米微粒，溶解度大，肿瘤组织浓度高，不易发生过敏，无需抗过敏预处理；用于预处理后仍发生过敏或对预处理药有禁忌者。与紫杉醇的其他制剂不能互换使用抗肿瘤植物成分药药品机制用法用量特点注意事项长春碱干扰纺锤丝微管蛋白的合成，影响微管装配和纺锤丝的形成4mg/mm2 每周1次*50.9%NS或5%GS20-30ml为溶媒静注时间1分钟肿瘤组织可选择性地浓集本药 神经毒性为本药剂量限制性毒性，常持续很久，发生率与单剂量及总剂量有关。对光敏感，给药时应避免日光

9、直接照射。 长春地辛除作用于微管蛋白外，也可干扰蛋白质代谢和抑制RNA多聚酶的活力，还可抑制细胞膜类脂质的合成及细胞膜对氨基酸的转运。 3mg/m2，每周1次*50.9%NS为溶媒静注5%GS500-1000ml为溶媒，滴注时间需6-12小时疗效优于长春碱；本药骨髓抑制轻于长春碱，重于长春新碱。 神经毒性程度仅为长春碱的1/2。 本药对光敏感，给药时应避免日光直接照射。 长春瑞滨通过与微管蛋白结合，使细胞在有丝分裂过程中出现微管形成障碍；在高浓度时，本药尚可阻断细胞从G2期进入M期。 25-30mg/mm2一周1次， 静注6-10分钟，静滴15-20分钟；每周用药，直到疾病加重或出现严重不良反

10、应；对轴突微管也有亲合力，可引起神经毒性，但较长春新碱要轻。 不得用碱性溶液稀释；粒细胞减少发生于给药后的第710天，而在之后的714天粒细胞计数恢复。 抗代谢药药品机制用法用量特点注意事项吉西他滨细胞周期特异性抗代谢类抗癌药，主要作用于S期细胞，也可阻断细胞增殖由G1期过渡至S期。 1000mg/mm2每周1次，连用3周，休息1周，每4周重复1次。静脉滴注时间为30分钟；0.2加入0.9%NS5ml溶解后稀释可作为局部晚期(期)和已有转移(期)的非小细胞肺癌的一线用药。 延长滴注时间和增加用药频率可加重不良反应；本药为一种辐射增敏剂 ；吉西他滨顺铂顺序给药培美曲塞多靶点叶酸抑制剂，可以抑制叶

11、酸合成通路上的多个关键酶。500mg/mm2每3周重复，静脉滴注时间为10分钟；500mg用0.9%NS20ml溶解后稀释一线治疗无效及耐受性差的NSCLC患者；毒性较小，用于非鳞状细胞癌患者，腺癌和大细胞癌优于多西他赛、吉西他滨；可作为继续维持治疗；2004年美国FDA批准培美曲塞用于NSCLC的二线治疗患者应充分补水，并预先予以地塞米松4mg口服，一日2次，共服3日；叶酸或含叶酸的多种维生素350-1000g，每日口服(治疗前5-7日至治疗后服用21日；维生素B121000g，每9周肌内注射1次(治疗前1周给予，然后每3个周期给予1次，可在静脉滴注本药当日给予，以减少毒性反应) 。抗肿瘤抗

12、生素药品机制用法用量特点注意事项丝裂霉素细胞周期非特异性抗肿瘤药 ，断裂DNA单链，抑制其复制对肿瘤细胞的G1期最敏感，特别是晚G1期及早S期 ；高浓度抑制RNA6-8mg，1周1次，连用2周，或1次10-20mg每3-4周重复；09%NS稀释静脉注射抑制肉芽组织增殖，防止瘢痕形成白细胞减少常于用药后28-42日出现，一般在停药后42-56日恢复，两个疗程一般应至少间隔6周部分患者有出血倾向且恢复缓慢 ；注射剂溶解后需在4-6小时内使用一线联合化疗:最近在晚期非小细胞肺癌中的随机临床试验结果研究Kelly et al 2001Schilleret al 2002Fossella 2001方案长

13、春瑞宾(25)/顺铂 (100)紫杉醇 (225)/卡铂 (AUC 6)紫杉醇 (135)/顺铂 (75)吉西他滨 (1000)/顺铂 (100)多西紫杉醇 (75)/顺铂 (75)紫杉醇 (225)/卡铂 (AUC 6)多西紫杉醇 (75)/顺铂 (75)多西紫杉醇 (75)/卡铂 (AUC 6)长春瑞宾(25)/顺铂 (100)中位生存时间 (月)887.88.17.48.110.99.110一年生存率 (%) 363831363134473842肿瘤缓解率 (%)282521221717-Fossella 2001; Kelly et al 2001; Schiller et al 20

14、02 -, 未报告1含铂类化疗和最佳支持治疗比较能改善病人的生存时间；2两药方案优于单药，三药方案并不比二药方案有何优点，生存期无明显提高，不良反应增加，但西妥昔单抗、贝伐珠单抗例外； ；目前第3代化疗药（多西他赛、吉西化滨、紫杉醇、长春瑞滨）已广泛用于临床，以它们和铂类组合的两药方案成为治疗NSCLC一线方案的主流。 3老年病人同样可以接受化疗，并非化疗的禁忌证，但耐受性较差，单药或减量的含铂方案同样可以使体质状态好的老年患者获益，但非铂方案安全性高 。4从远期结果来看以4 - 6个周期化疗要好。5化疗药物个体化。晚期NSCLC的治疗目前专家共识：化疗失败原因1.剂量限制性不良反应；1.到达

15、癌细胞的药物浓度不足；2.用药品种或时间不符合癌细胞的动力学未遇到最敏感时相的细胞；3.抗癌药物过分抑制机体免疫；4.癌细胞本身对药物的耐受性却导致了肺癌化疗的失败。不良反应近期毒性之一 共有的毒性反应 骨髓毒性：卡铂、紫杉醇、多西他赛、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、依托泊苷、替尼泊苷、丝裂霉素、异环磷酰胺 胃肠毒性：伊立替康 毛囊毒性：依托泊苷 不良反应近期毒性之二 特有的毒性反应 肾毒性及膀胱毒性 ：顺铂、异环磷酰胺（出血性膀胱炎）、丝裂霉素 肺毒性：环磷酰胺 心肌毒性：顺铂 神经毒性：长春新碱 、奥沙利铂、异环磷酰胺、培美曲塞 耳毒性：顺铂 肝毒性：紫杉醇 过敏反应：紫杉醇 体液潴留 ：多

16、西他赛 流感样综合征 ：吉西他滨不良反应远期毒性 不育、致突变、致畸 致癌：第二原发性肿瘤天然耐药性（natural resistance）：对药物一开始就不敏感现象，如处于非增殖的G0期肿瘤细胞一般对多数抗恶性肿瘤药不敏感。获得性耐药性（acquired resistance）：有的肿瘤细胞对于原来敏感的药物，治疗一段时间后才产生不敏感现象。多药耐药性（multidrug resistance，MDR）:又称多向耐药性，肿瘤细胞对一种化疗药物产生耐药性后，对其他的多种化疗药物也产生不同程度的耐药性，致使药物的疗效不断下降. 耐药性耐药机制1、改变跨膜转运机制 使药物不能通过正常方式到达肿瘤细

17、胞的作用部位。2、产生特殊的膜蛋白 如糖蛋白，加速药物从细胞内泵出细胞外。3、改变代谢途径使药物作用靶点发生变化，失去抗代谢作用。4、产生耐药基因 其表达产物可修复药物损伤的DNA，使障碍肿瘤细胞凋亡。 EGFR的继发突变T790M，从而导致激酶对厄洛替尼和吉非替尼耐药；MET癌基因扩增；IGF-IR通路的激活。过去人量的研究发现，肺癌耐药的产生与多药耐药基因（M DR)和P-糖蛋白(P- gp）表达的增加，多药耐药相关蛋自基因（M RP)、肺耐药蛋白基因（LRP）及它们产物表达的增加，以及拓扑异构酶(Topoll)表达下降和谷胱甘肽(GSH)及谷胱甘肽S转移酶(GST)系统表达增加等机制有关

18、。近年来的研究表明，细胞信号传导中相关因子的表达异常、肿瘤细胞DNA修复的异常及凋亡相关基因的表达异常与肺癌耐药的产生也存在密切联系。生物靶向治疗 生物靶向治疗是近年肺癌治疗上的重大突破，大大改善肺癌患者的整体生存和生活质量,使肺癌由“不可治愈”变为“慢性病”成为可能。但靶点药物中还没有对SCLC非常有效的。靶向药物分类1.小分子表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）：主要有吉非替尼 、厄洛替尼、索拉非尼；2.抗EGFR的单抗：如西妥昔单抗3.抗血管生成：贝伐珠单抗、内皮抑素等 靶向药物药品机制用法用量不良反应特点注意事项吉非替尼主要用于抑制 EGFR 蛋白的酪氨酸激酶活性，妨

19、碍肿瘤生长、转移和血管生成，并诱导凋亡0.25qd口服间质性肺病、痤疮样皮疹和腹泻；肝酶升高适用于EGFR突变阳性的患者；高剂量副作用更大；有效率在女性,腺癌,东方人,从未吸烟者中高；肿瘤的缩小及缓解率方面具有优势，但并未能转化为有统计学差异的生存期延长；分期早及皮疹及粟粒样转移可能疗效好；联合化疗在生存期或其他方面均未提高治疗疗效与升高PH的药物合用，可降低本药疗效；与华法令合用，增加出血危险；与CYP3A4抑制药（诱导药）合用，应考虑减少(增加）本药的量厄洛替尼主要用于抑制 EGFR 蛋白的酪氨酸激酶磷酸化0.15qd口服同上适用于EGFR突变阳性的患者；厄罗替尼已被证实优于最佳支持治疗，

20、能显著改善各种临床状态的N SC LC的生存期及延缓症状恶化时间；难治性晚期 NSCLC 的治疗中具有较高价值。与华法令合用，增加出血危险；与CYP3A4抑制药（诱导药）合用，应考虑减少(增加）本药的量；应餐前1小时或餐后2小时服用酪氨酸激酶抑制剂和化疗联用不增加化疗的疗效可能原因酪氨酸激酶抑制剂将癌细胞同步化于G0-G1期，此阶段的癌细胞对化疗不敏感； 酪氨酸激酶抑制剂和化疗药物均作用于同一类癌细胞，化疗的作用掩盖了酪氨酸激酶抑制剂的作用； 化疗直接或间接的影响了EGFR的表达和（或）功能，使酪氨酸激酶抑制剂的相应靶点表达下降或消失，影响其疗效。靶向药物药品机制用法用量不良反应特点注意事项西

21、妥昔单抗属于人鼠嵌合抗体，抑制表达EGFR肿瘤细胞增殖并诱导凋亡，抑制肿瘤血管生成因子表达，减少肿瘤血管新生和转移400mg/mm2每周1次，静滴120分钟；以后250mg/mm2每周1次，静滴60分钟低镁血症；皮肤反应；间质性肺病；过敏反应6周内起效；可作为继续维持治疗用药前先予以苯海拉明50mg；严重皮损应停药1-2周；伊立替康须在西妥昔单抗结束1小时后开始用贝伐珠单抗可与VEGFR结合，阻断肿瘤新生血管细胞的信号传导，抑制肿瘤血管及肿瘤细胞生长。15mg/kg, 0.9%NS100ml稀释联合紫杉醇及卡铂化疗，每3周重复，个疗程，随后单用本药高血压、充血性心力衰竭；出血；过敏；胃肠穿孔显

22、著提高缓解率，延长患者的1年和2年生存率；可作为继续维持治疗不可与葡萄糖配伍；高血压患者用药前小时适当调整；仅推荐使用于非鳞癌，无出血倾向或无中枢神经系统转移者。 内皮抑素抑制形成血管的内皮细胞迁移而抑制肿瘤新生血管的生产7.5mg/mm20.9%NS500ml稀释静滴3-4小时；连续2周，休息1周；2-4周期心脏不良反应联合NP方案用于、期非小细胞肺癌建议在临床应用过程中定期检测心电图，对有不良反应的患者使用心电监护；消化系统不良反应可减慢滴速处理 目前多项最新的临床研究己证实晚期NSCLC患者接受标准的一线化疗后，维持治疗对患者的疾病控制能带来进一步的临床获益，主要表现为无进展生存期的延长

23、，个别试验也证明总生存能获益。维持治疗在晚期NSCLC治疗上逐步显露出良好的应用前景。 如何选择合适的患者、合适的方案进行适当的维持治疗仍是留待解决的问题。一线治疗药物的提前介入是否优于标准的一线治疗，目前尚未能给出肯定的答案。靶向药物由于毒副作用小，可能更适合用作维持治疗，特别是对于中国患者。在中国开展采用吉非替尼维持治疗NSCLC的INFORM研究，其结果特别值得国人期待。 低毒的特性使靶向药物成为联合治疗的理想药物，考虑到靶向治疗可作用于细胞周期的多个环节，因此理论上可从多个治疗途径上保持肿瘤持续缓解。 如何联合应用现有的化疗方案和靶向药物治疗来提高晚期N SCLC的治疗效果，将是今后重

24、要的努力方向之一。 中药治疗中成药中药饮片有效地控制肿瘤减轻化疗引起的毒副作用、改善患者的生活质量。中成药药品机制用法用量特点注意事项艾迪注射液提高患者免疫能力，激活抑癌基因，又能杀死癌细胞 静脉滴注，一次50100ml，稀释400450ml后使用，一日1次。30天为一疗程。 由人参、黄芪、刺五加、斑鹜等提取而成，其既有杀灭和抑制肿瘤细胞作用，又能提高机体免疫功能。与放疗同步治疗有协同增效作用 面红、荨麻疹、发热等反应，极个别患者有心悸、胸闷、恶心等反应。故首次使用给药速度开始15滴/min，30min如无不良反应，给药速度应控制在50滴/min 斑蝥胶囊同上口服。每次3粒，1日2次。 斑蝥、三棱、莪术、半枝莲等破血遂瘀，攻毒散结，行气止痛，解毒消肿。辅以人参、刺五加、黄芪等益气健脾，提高抵抗力和免疫力。甘草解毒和中，调和百药。对放、化疗有协同和辅助作用，对有损伤的人体细胞进行修复，以达到提高放化疗的效果。 糖尿病患者及糖代谢紊乱者慎用。中药针对癌毒、痰浊、血瘀、正虚等主要致病因素清热药：临床上常用半枝莲、半边莲、龙葵、山豆根、鱼腥草、白毛夏枯草