2精读-egfr突变使得非小细胞肺癌对gefitinib产生耐药

1、Gefitinib-EGFR抑制剂的临床适应症及其耐药机制的探究作者介绍（必选Susumu Kobayashi 博士是哈佛医学院的助理教授，也是 Beth Israel 了总计 42 文章 6 包括：NEnglJMed、Lancet、SciTranslMed、CancerRes 、Blood临ALKEGFRGefitinib背景介绍（必选症的首要病症，目前 Gefitinib Gefitinib科学问题：虽然 Gefitinib 对于 EGFR Gefitinib-EGFR抑制剂的临床适应症及其耐药机制的探究作者介绍（必选Susumu Kobayashi 博士是哈佛医学院的助理教授，也是 Be

2、th Israel 了总计 42 文章 6 包括：NEnglJMed、Lancet、SciTranslMed、CancerRes 、Blood临ALKEGFRGefitinib背景介绍（必选症的首要病症，目前 Gefitinib Gefitinib科学问题：虽然 Gefitinib 对于 EGFR Gefitinib分子机制研究切入点：Gefitinib 的靶点是 EGFR，EGFR 的突变可使 EGFR 对 ，那么，EGFRGefitinib研究对象：以对Gefitinib耐药研究内容（必选文献介绍（必选英 文EGFRMu ionofNonSmall-gCancer to中 文EGFRGef

3、itinib英 文关 键Mu i Small-中 文关 键表 生 因 子非 小 细 吉 非 替 2005,february杂 志及 IFTheNewEnglandJournalof指 数（ 满分 星54.1 提出现象，抛出疑问：虽然 Gefitinib 对于 EGFR Gefitinib specimen4.2 4.1 提出现象，抛出疑问：虽然 Gefitinib 对于 EGFR Gefitinib specimen4.2 G-A的突变（EGFRT790M之后，发现是确实是有突变，且是纯和的 G-A 突变。提示：Gefitinib 的耐药是由于 EGFR4.3EGFR的抑制剂，一些小分子化合物

4、（erlotinib，Gefitinib，CL-387,785）与 EGFR 的晶体复合物进行计算机模拟。A：erlotinib 与 wild-type EGFR 结合的晶体结构模拟图像 B：erlotinib 与 T790M 突变了的 EGFR 结合的晶体结构模拟图像 C：Gefitinib 与 T790M 突变了的 EGFR 结合的晶体结构模拟图像 D：CL-387,785T790MEGFRA：erlotinib 与 wild-type EGFR 结合的晶体结构模拟图像 B：erlotinib 与 T790M 突变了的 EGFR 结合的晶体结构模拟图像 C：Gefitinib 与 T790

5、M 突变了的 EGFR 结合的晶体结构模拟图像 D：CL-387,785T790MEGFR结合的晶体结构模拟图像由 A,B 图像对比可以知，T790M 的突变导致 EGFR 的甲硫氨酸阻碍 erlotinib 与 ATP 结合口袋的结合，C 图 Gefitinib 与 EGFR 的结合也同样受到 T790M 的影响，但是 D 图发现 CL-387,785T790MEGFRT790M极有可能并不对所有 EGFR 抑制剂产生耐药。4.4 EGFR双突变（delL747S752+T790M）模突变的细胞株，建好细胞株模型后，通过 Western Blot 实验可知，不管 T790 是否有突变 Gef

6、itinibEGFREGFRP-（EGFR的活化形式）GefitinibT790P-EGFR被抑制，T790MP-EGFRCL-387,785后，T790M突变却没有使得 P-EGFR 保持不变，说明 T790M 不能导致细胞对 CL-387,785 产生耐药。即：T790M突变使细胞对 Gefitinib 产生耐药性。4.5 临床研究，彰显意义：通过体内检测，体外验证的方式，阐明了 Gefitinib Gefitinib思路总结（必选Gefitinib具有很好的应答的几乎全部对 Gefitinib 产生耐药GefitinibGefitinib突变可使 EGFR 对 Gefitinib 敏感，

7、那么 EGFR 的再次突变是否会导致 EGFR 对 Gefitinib 产生抗性）对 EGFR 进行检测，检测出耐药样本有 EGFR T790M 突变。可知耐药样本有 EGFR 突变，那么再次提出假设，这个突变应该会影响药物与靶蛋白的结合，经过计算机模拟结果可知，T790MEGFRATP结合（delL747S752进行对比，由体外信号通路检测可知，EGFR双突变（delL747S752+T790M）确实导致细胞株对 Gefitinib 产生耐药性。研究套路总结（选填本篇文献遵循临床现象-临床样本检测-合理分析-体外细胞株验证的思路进行 附录（选填。前进行系统的病症分析（从病理上上中心。他们目前采用治疗新方法就是一位患者的突变。哈佛大学医学院附属麻省总医院胸部中心Engelman 其（delL747S752进行对比，由体外信号通路检测可知，EGFR双突变（delL747S752+T790M）确实导致细胞株对 Gefitinib 产生耐药性。研究套路总结（选填本篇文献遵循临