血糖波动异常与糖尿病并发症的研究进展

1、血糖波动异常与糖尿病并发症的研究进展血糖波动指血糖水平在其高峰和低谷之间变化的不稳定状态，它可为临床医师和患者呈现更多的血糖信息。近年来有较多临床研究结果进一步支持血糖波动与糖尿病慢性并发症之间的相关性；在基础机制方面，血糖波动异常除了通过氧化应激和慢性炎症等机制外，尚通过表观遗传学改变（DNA甲基化减少和组蛋白乙酰化增加）而导致血管损伤。此外，新型降糖药物对血糖波动的影响受到大家的关注。我们就血糖波动在评价参数、糖尿病慢性并发症和治疗中的研究进展进行综述。一、血糖波动的评价参数血糖波动的评价应包含两个主要方面，即幅度（反映血糖偏移的程度）和时间（反映血糖变化的频率）。持续葡萄糖监测（cont

2、inuous glucose monitoring，CGM）技术已提供了包括葡萄糖标准差（standard deviation，SD）、变异系数（coefficient of variation，CV）和平均葡萄糖波动幅度（mean amplitude of glycemic excursion，MAGE）在内的一系列短期血糖波动指标。其中，CV不受平均血糖水平的影响，且计算简单、易于临床应用，在国际CGM共识中被推荐为首选指标。但是上述指标多数仅关注血糖波动的程度，而忽视了其在时间序列上的变化。而连续重叠净血糖作用等涉及时间的参数，又因计算复杂等原因，限制了其临床应用，因此，还需进一步研究包

3、含波动幅度和时间频率的综合参数。2018年，Peyser等基于CGM时间轨迹长度提出了新指标，即血糖变化百分比（glycemic variability percentage，GVP）来综合反映血糖波动的幅度和频率。经过多个CGM数据队列的四分位数分析，该研究表明GVP优于CV、SD和MAGE等指标，能更好地进行血糖波动程度的分类，包括非糖尿病（GVP20%）、血糖波动小（GVP30%）、血糖波动中等（30%50%）。学者还将GVP与平均血糖、葡萄糖目标范围内时间（time in range，TIR）和低血糖相结合，提出新的复合指标个人血糖状态，以期多维度地评价血糖控制水平。其中TIR是指24

4、 h内葡萄糖在目标范围内的时间占比，理论上广义的TIR还包括葡萄糖高于目标范围时间（time above range，TAR）和葡萄糖低于目标范围时间（time below range，TBR）。其目标范围可以根据研究目的、研究对象而进行相应调整，通常为3.910.0 mmol/L。Lu等发现，在相同的平均血糖水平下，血糖波动大小亦可显著影响TIR值。当平均血糖较高时，CV越大，TIR越高；相反，当平均血糖位于目标范围内时，TIR随着CV的增加而降低。此外，短期血糖波动中夜间低血糖的预测也尤为重要，为此Li等提出平均葡萄糖水平（mean sensor glucose，MSG）结合CGM梯度的复

5、合指标，后者可以简单理解为波动曲线的斜率。相较于既往的CGM参数，如低血糖风险系数（low blood glucose index，LBGI）、CV等均仅反映血糖的变化幅度，CGM梯度可反映葡萄糖水平的变化趋势。当MSG降低和CGM梯度呈下降趋势时，低血糖的风险显著增加。长期血糖波动是基于多次随访的糖化血红蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）和餐后血糖（postprandial plasma glucose，PPG），以SD、CV、独立于均数的变异系数（variation independent o

6、f mean，VIM）和平均真实变异（average successive variability，ARV）等指标表示其变异度。近年来，有研究者提出新指标HbA1c变异度评分（glycated hemoglobin A1cvariability score，HVS），即HbA1c较前次变化幅度0.5%占HbA1c测定次数的百分比来评估长期血糖波动。Li等运用HVS指标对21 352例2型糖尿病患者平均随访6.8年发现，HVS60%患者的全因死亡率、不良心血管事件、糖尿病视网膜病变、糖尿病周围神经病变等风险均显著增加。而Yang等指出HbA1c-CV预测微血管并发症风险的效力优于HbA1c-SD

7、和HVS，因此，还需进行更大规模的研究以确定HVS指标的效度。此外，糖化白蛋白（glycated albumin，GA）变异度是近年来备受关注的指标。研究发现，GA变异度与糖尿病肾病、下肢动脉粥样硬化性疾病、心血管自主神经病变等风险相关，有望在糖尿病的综合管理中起到重要补充作用。短期和长期血糖波动评价参数的计算方法、优缺点及控制目标参考值见表1，TIR、TBR以及TAR推荐目标值见表2。表1短期和长期血糖波动评价参数的计算方法、优缺点及控制目标参考值表2TIR、TBR以及TAR推荐目标值二、血糖波动与并发症的关系1.血糖波动与大血管并发症和微血管并发症：大血管并发症通常包括冠状动脉疾病、外周血

8、管疾病和脑血管疾病等。Gerbaud等对327例患者平均随访16.9个月发现，短期血糖波动（SD）2.7 mmol/L是糖尿病合并急性冠脉综合征患者中期主要心血管事件（新发心肌梗死、急性心力衰竭和心源性死亡等）的强独立预测因素。Lee等对624 237例糖尿病患者回顾性队列研究发现，FPG变异度（FPG-VIM）与卒中、心肌梗死和全因死亡率的风险呈剂量反应关系，且在老年人和病程较长的患者中关系更密切。除FPG变异度外，HbA1c变异度也与冠心病、卒中和心血管疾病的风险呈显著正相关。糖尿病视网膜病变和糖尿病肾病是糖尿病的主要微血管并发症。Cardoso等对654例2型糖尿病患者平均随访9.3年发

9、现，HbA1c变异度在血糖控制良好的患者（平均HbA1c7.5%）中可以作为2年内糖尿病视网膜病变进展的显著风险预测因子。基于UKPDS、ACCORD和VADT三项大型临床试验的分析，Zhou等发现FPG变异度与中度至重度糖尿病肾病的风险增加相关。Lee等也证实HbA1c-CV升高是肾功能恶化的独立危险因素，这提示早期将血糖波动降至最低可能有效抑制肾功能恶化。2.血糖波动异常对靶器官损害的相关机制：体外实验表明，急性短期血糖波动会导致过氧化物生成过多，引起氧化应激和慢性炎症因子的增加。Rodrigues等在90例1型糖尿病人群研究中也发现，短期血糖波动与氧化应激标志物（如谷胱甘肽还原酶等）相关

10、。进一步研究提示，MAGE升高与衔接蛋白p66Shc启动子的持续表观遗传改变（DNA甲基化的减少和组蛋白乙酰化的增加）密切相关，后者是线粒体氧化应激和血管损伤的关键驱动因子。因此，短期血糖波动可能促进基因的染色质重塑，导致衔接蛋白p66Shc启动子持续上调，在HbA1c达标人群中也会造成持续性的细胞损伤和内皮功能障碍。此外，Dworacka等在2型糖尿病大鼠模型中发现，短期血糖波动通过增加血管内皮细胞生长因子及其受体的表达，诱导异常血管增生和促炎因子的生成；辛伐他汀治疗可以通过抑制部分受体，从而缓解动脉粥样硬化的进展。Picconi等观察到短期血糖波动还会促使视网膜穆勒细胞产生大量的神经胶质纤

11、维酸性蛋白和水通道蛋白，这是穆勒细胞功能障碍的表现，被认为是糖尿病早期视网膜病变的标志。长期血糖波动异常也与氧化应激和慢性炎症相关，且长期血糖波动大者低血糖事件发生率较高，这也会导致不良心血管事件的风险增加。其潜在机制可能是低血糖促进了炎症介质的释放、血小板的活化和交感-肾上腺反应（引发心律失常和增加心脏负荷）。长期血糖波动异常还会导致血管内皮功能障碍和肾功能障碍，而肾功能的恶化又与血管内皮功能障碍的进展相关。另有研究表明，GA是血糖控制不良的2型糖尿病患者氧化应激的最强相关因素，且可通过增强血小板的黏附和聚集能力参与糖尿病大血管病变的发生与进展，有望进一步解释长期血糖波动异常（尤其是高GA变

12、异度）导致并发症风险增加的机制。上述结果表明，短期和长期血糖波动均可通过氧化应激、炎症和内皮功能障碍等机制，最终导致糖尿病血管并发症的发生。长期血糖波动异常者往往有低血糖的风险，可进一步刺激炎症介质和血小板的活化，提示两者可能存在不同的病理生理机制。三、新型降糖药物对血糖波动异常的影响血糖波动异常对糖尿病慢性并发症具有显著影响，因此，降糖药物不仅要达到HbA1c控制目标，还应关注对血糖波动异常的改善。Lee等综合7项研究比较二肽基肽酶（dipeptidyl peptidase ，DPP-4）抑制剂与其他口服降糖药物（磺脲类和噻唑烷二酮类）在改善血糖波动异常中的功效，结果发现DPP-4抑制剂相较

13、其他药物可显著降低2型糖尿病患者的日内血糖波动标志物MAGE，且在初始联合治疗的患者中降低程度最显著；二甲双胍和DPP-4抑制剂的联合治疗还可改善内皮功能障碍和收缩压，适用于患有心血管疾病高风险的2型糖尿病人群。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（sodium-glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂达格列净在1型糖尿病患者中能够改善日间血糖波动和TIR，不增加低血糖发生频率，并且降低HbA1c、体重和所需的胰岛素剂量。在2型糖尿病患者中，SGLT2抑制剂同样能降低短期血糖波动，尤其有利于血糖控制不佳和腹型肥胖患者。索格列净是SGLT1和SGLT2的双重抑制剂，其作用原理是在降

14、低肾脏葡萄糖重吸收的基础上，进一步减少近端胃肠道的葡萄糖吸收，导致PPG峰值降低和达峰时间延长，有利于增加TIR和降低血糖波动。在胰岛素治疗的1型糖尿病患者的3期临床试验中，Danne等证实索格列净能够显著提高TIR和降低短期血糖波动，且不增加低血糖风险，从而改善血糖控制水平。Bajaj等在基础胰岛素和胰高糖素样肽1受体激动剂联合使用的患者中观察到最小的血糖波动和最少的低血糖次数，因此该治疗方案可能有助于改善心血管事件的预后。闭环胰岛素输注系统（closed-loop insulin delivery system，CLS）作为糖尿病治疗的新方式，可以根据实时监测获得的葡萄糖数据自动调整输注剂

15、量和速率。一项多中心随机、对照试验结果表明，与传感器增强型胰岛素泵相比，6个月的闭环治疗不仅提高1型糖尿病患者的TIR，还降低HbA1c。在几乎所有的闭环研究中，CLS的血糖波动也均低于对照组，能够有效改善血糖控制。四、血糖波动控制目标的参考值2017年，Monnier等以仅通过饮食或使用胰岛素增敏剂治疗的糖尿病患者为参考组，推荐CV为36%是判定血糖稳定与否的参考值。2020年，Mo等对中国3 007例糖尿病患者也进行相应分析，以非促胰岛素药物治疗的糖尿病患者为参考组，提出中国糖尿病患者CV的目标参考值为33%。在日本2型糖尿病人群中，Miya等发现CV为40%更适合区分血糖波动稳定情况。以上研究表明，CV在不同人群中的目标值具有一定差异，可能与人群、糖尿病类型、治疗方式差异等有关。对于日间血糖波动的指标，Monnier等运用相同研究方法，提出日间血糖平均绝对差的目标值为3.3 mmol/L。2021年美国糖尿病学会糖尿病诊疗指南新增了TIR相关内容，其控制目标70%与HbA1c控制目标7%相对应，且针对不同类型的糖尿病患者制定了相