口服固体制剂多品种共线生产评估

1、口服固体制剂多品种共线生产评估编号：FX-GX-002固体制剂车间多品种共线生产风险评估报告起草部门及职务签名起草日期口服固体制剂车间审核部门及职务签 名审核日期生产部质量部批 准 人签 名批准日期质量受权人上海 XX 药业有限公司1 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估一、 概述固体制剂车间G1生产线和 G2生产线于 2022 年 10 月建成,厂房、设施、生产设备依据所生产药品特性、工艺流程及相应干净度级别要求合理设计；配套了相应的GMP文件软件系统；具备了防止污染与交叉污染的措施；对生产线的各个关键操作环节进行同步监控；公司生产的口服固体制剂拥有批准文号的产品共 15 个品种、 18

2、 个 规格,一个医院制剂品种；剂型包括片剂、颗粒剂；其中化学药品制剂为 10 个品种、12 个规格,中药制剂 5 个品种、 6 个规格,一个医院制剂为中 药制剂 颗粒剂 ,通过对 15 个品种的公用设施、 设备生产产品的药理、 毒理、适应症、防止混 处方成分的分析；厂房设施、设备清洁（清洁方法和残留水平）淆（物料、产品）人为差错（工艺不一同使用的模具、筛网不同等）等项 目进行评估 1.1 共线产品特性信息 1.1.1 共线产品的预定用途信息及分析品名功能与主治头LDS LD50 给 药与 公 司 其 他Dmax Mg/kg 途径产 品 配 伍 禁氨 酚 伪 麻抗鼻阻、 解热镇痛药； 用于治疗感

3、冒引起的发热、（ mg）338 口服忌、相反功效180 与去痛片中片（ I）的苯巴比妥维 生 素C痛、周身四肢酸痛、鼻塞、流鼻涕、打喷嚏等症状；876 5000 口服有相互作用用于预防坏血病.也可用于各种急慢性传染疾病及紫无片癜等的帮助治疗安乃近片用于高热时的解热, 也可用于头痛、 偏头痛、肌肉痛、3720 2891 口服无2 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估关节痛、 痛经等； 本品亦有较强的抗风湿作用,可用于急性风湿性关节炎复 方 磺 胺主要适应症为敏锐菌株所致的以下感染；9600 3000 甲噁唑片1. 大肠埃希杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇特变形杆菌、一般变形杆菌和莫根菌属敏锐菌

4、株所致的尿路感染；2. 肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致 2 岁以上小儿急性中耳炎；3. 肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支亚叶酸钙片气管炎急性发作；4. 由福氏或宋氏志贺菌敏锐菌株所致的肠道感染、口服（甲氧苄啶解毒剂）志贺菌感染；5. 治疗卡氏肺孢子虫肺炎,本品系首选；6. 卡氏肺孢子虫肺炎的预防,可用已有卡氏肺孢子虫病至少一次发作史的患者,或 HIV 成人感染者,其 CD4 淋巴细胞计数胞数的 20%；200/mm3 或少于总淋巴细复 方 磺 胺7. 由产肠毒素大肠埃希杆菌ETEC 所致旅行者腹泻；9600 3000 主要适应症为敏锐菌株所致的以下感染；甲 噁 唑 分散片1. 大肠埃希杆

5、菌、克雷伯菌属、肠杆菌属、奇特变形杆菌、一般变形杆菌和莫根菌属敏锐菌株所致的尿路感染；亚叶酸钙片2. 肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致2 岁以上小儿口服（甲氧苄啶急性中耳炎；解毒剂）3. 肺炎链球菌或流感嗜血杆菌所致的成人慢性支 气管炎急性发作；4. 由福氏或宋氏志贺菌敏锐菌株所致的肠道感染、志贺菌感染；3 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估 5. 治疗卡氏肺孢子虫肺炎,本品系首选；6. 卡氏肺孢子虫肺炎的预防,可用已有卡氏肺孢子 虫病至少一次发作史的患者,或 HIV 成人感染者,其 CD4 淋巴细胞计数胞数的 20%；200/mm3 或少于总淋巴细甲硝唑片7. 由产肠毒素大肠埃希杆菌ETE

6、C 所致旅行者腹泻；3240 4000 口服无用于治疗肠道和肠外阿米巴病如阿米巴肝脓肿、胸膜阿米巴病等 ；仍可用于治疗阴道滴虫病、小袋虫病和皮肤利什曼病、麦地那龙线虫感染等；目前仍广泛用于厌氧菌感染的治疗；去痛片用于发热及轻 .中度的疼痛；3480 1100 口服苯巴比妥成分氨酚伪麻片（ I）有相互作用红 霉 素 肠 .1. 本品可作为青霉素过敏患者治疗以下感染的替代4000 2930 溶片用药： 溶血性链球菌、 肺炎链球菌等所致的急性扁桃体炎、急性咽炎、 鼻窦炎；溶血性链球菌所致猩红热、蜂窝织炎；白喉及白喉带菌者；气性坏疽、炭疽、破 伤风；放线菌病；梅毒；李斯特菌病等；2. 军团菌病；3.

7、肺炎支原体肺炎；口服、黄无4. 肺炎衣原体肺炎；5. 衣原体属、支原体属所致泌尿生殖系感染；6. 沙眼衣原体结膜炎；7. 淋病奈瑟菌感染；8. 厌氧菌所致口腔感染；9. 空肠弯曲菌肠炎；10. 百日咳；亚 叶 酸 钙1. 主要用作叶酸拮抗剂（如甲氨喋呤、乙胺嘧啶或4500 1063 口服复方磺胺甲片甲氧苄啶等）的解毒剂；噁唑分散片2. 用于预防甲氨喋呤过量或大剂量治疗后所引起的复方磺胺甲严峻毒性作用；噁唑片中的3. 由叶酸缺乏所引起的巨幼细胞性贫血；（甲氧苄啶4. 与氟尿嘧啶联合应用时,用于治疗晚期结肠癌、叶酸拮抗剂）4 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估直肠癌；乙 酰 螺 旋适用于敏锐

8、葡萄球菌、 链球菌属和肺炎链球菌所致的2100 口服无霉素片轻、中度感染, 如咽炎、 扁桃体炎、 鼻窦炎、 中耳炎、牙周炎、 急性支气管炎、 慢性支气管炎急性发作、肺炎、非淋菌性尿道炎、皮肤软组织感染, 亦可用于隐孢子虫病、 或作为治疗妊娠期妇女弓形体病的选用药 物；中药产品品名功能与主治用量语 其 他 品 种给药配伍禁入 药 药 材 十忌,相互途径八畏十八反作用精制冠心片活血化瘀；用于淤血内停所致的胸痹、心一次 34 片无口服无前区刺痛；冠心病心绞痛见上述症候者；一日 3 次复 方 板 蓝 根清热解毒,凉血；用于风热感冒,咽喉肿一次 15 克,无口服无颗粒痛；一日 3 次三七止血片用于吐血,

9、衄血,血痢血崩,产后流血不一次 3 片,一无口服无日 3 次；儿童止,月经过多及外伤出血；酌减护肝宁片清热利润,益肝化瘀,舒肝止痛；退黄、一次 4-5 片,无口服无降低丙氨酸氨基转移酶,用于急性肝炎及一日 3 次慢性肝炎 .；护肝宁片仍具有抑制炎症、提高免疫功能、抑制病毒、改善肝脏功能、改善症状、保肝护肝等功效；三黄片用于三焦热盛所致的目赤肿痛、口鼻生一次 4 片,一无口服无疮、咽喉肿痛、牙龈肿痛、心烦口渴、尿日 2 次,小儿丹 芍 疏 肝 颗黄便秘；酌减；无口服无粒分析：从以上预定用途看,除亚叶酸钙与复方磺胺甲噁唑中的叶酸拮抗剂可能会存在服用后体内的相互作用,虽无文献说明微量残留体内相互作用

10、,为安全起见,该两个产品确定不共线生产,分别在一、二车间生产；氨酚伪麻片（I）与去痛片中的苯巴比妥有相互作用,为安全起见,该两个产品确定不共线生产,分别在一、二车间生产；其他各产品给药途径一样,无配伍禁忌和体内相互拮抗作用, 在确定残留符合肯定限度下 （限度按世界卫生组织的有关规定,在产品清洁验证中对残留进行验证）可共线生产；1.1.2 共线产品各产品种类,主要有效成分及溶解性列表及分析序号产品名称产品主要成分性质1 氨酚伪麻片（ I）感冒用药类非处方药药品；5 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估主要成分： 1、对乙酰氨基酚:白色结晶性粉末,在乙醇和热水易溶,在丙酮中溶解,在水中略溶；无

11、气味,味苦；2、盐酸伪麻黄碱： 为白色结晶性粉末；在乙醇中易溶,在氯仿中微溶 : 为维生素类非处方药药品；无臭, 味苦；在水中极易溶解,2 维生素 C 片主要成分：维生素C：为白色结晶或结晶性粉末,在水中易溶,在乙醇中略溶,在氯仿或乙醚中不溶；为退热类处方药；3 安乃近片主要成分： 安乃近： 为白色或略带微黄色的结晶或结晶性粉末；无臭,味微苦；水溶液放置后渐变黄色；在水中易溶,在乙醇中略溶,在乙醚中几乎不溶；为磺胺类抗菌药主要成分： 1、磺胺甲噁唑：为白色结晶性粉末；无臭,味微苦；在水4 复方磺胺甲噁唑片中几乎不溶； 在稀盐酸、 氢氧化钠试液或氨试液中易溶；2、甲氧苄啶：为白色或类白色结晶性粉

12、末；无臭,味苦；在三氯甲烷中略溶,在乙 醇或丙酮中微溶,在水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶；为磺胺类抗菌药5 复方磺胺甲噁唑分散主要成分： 1、磺胺甲噁唑：为白色结晶性粉末；无臭,味微苦；在水中几乎不溶； 在稀盐酸、 氢氧化钠试液或氨试液中易溶；2、甲氧苄啶：片为白色或类白色结晶性粉末；无臭,味苦；在三氯甲烷中略溶,在乙醇或丙酮中微溶,在水中几乎不溶；在冰醋酸中易溶；为硝基咪唑衍生物抗菌药6 甲硝唑片主要成分：甲硝唑：为白色或微黄色的结晶或结晶性粉末,在乙醇中略溶,在水或氯仿中微溶,在乙醚中极微溶解；解热镇痛及非甾体抗炎镇痛药主要成分： 1、氨基比林：为白色或几乎白色的结晶性粉末；无臭,7 去痛片

13、味微苦；遇光可变质；水溶液显碱性反应；在乙醇或氯仿中易溶,在水或乙醚中溶解；2、非那西丁：白色,有闪光的鳞片状结晶或白色结晶性粉末,无嗅,味微苦；在乙醇或氯仿中溶解,在沸水中略溶,在水中极微溶解； ；3、咖啡因：为白色或带极微黄绿色、有丝光的针状结晶；无臭,味苦；有风化性；在热水或三氯甲烷中易 溶,在水,乙醇或丙酮中略溶,在乙醚中极微溶解；4、苯巴比妥：为白色有光泽的结晶性粉末；无臭, 味微苦； 饱和水溶液呈酸性反 应；在乙醇或乙醚中溶解,在氯仿中略溶,在水中极微溶解,在氢6 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估氧化钠或碳酸溶液中溶解；大环内脂抗生素类8 红霉素肠溶片主要成分：红霉素：为白

14、色或淡黄白色结晶性粉末,无臭、味苦,在空气中有吸湿性,易溶于乙醇、氯仿、丙酮等,微溶于水；主要成分：亚叶酸钙：为类白色至微黄色结晶或无定形粉末；无臭；9 亚叶酸钙片在水中溶解,在乙醇或乙醚中几乎不溶；在0.1mol/L 氢氧化钠溶液中溶解；抗生素类10 乙酰螺旋霉素片主要成分：乙酰螺旋霉素：为白色至微黄色粉末；味苦；在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中溶解,在水中几乎不溶,在石油醚中不溶；口服中药片剂11 精制冠心片主要成分：丹参、赤芍、川芎、红花、降香,降香提取挥发油,丹参、赤芍、川芎为醇提取物,水中溶解度一般；12 复方板蓝根颗粒口服中药颗粒剂主要成分：板蓝根、大青叶,为水提取物,水中溶解度较好；口

15、服中药片剂13 三七止血片主要成分：三七细粉、地锦草三七细粉不溶,地锦草水提取物,水中溶解度好口服中药片剂14 护肝宁片主要成分：垂盆草、虎杖、丹参、灵芝垂盆草水提浸膏；虎杖、丹参、灵芝醇提及水提浸膏,垂盆草细粉；水中溶解度一般；口服中药片剂15 三黄片主要成分：大黄、盐酸小檗碱、黄芩浸膏；部分大黄为醇提取物,水中溶解度差；大黄细粉不溶,盐酸小檗碱水中微溶,、黄芩苷水中几乎不溶；口服中药颗粒剂16 丹芍疏肝颗粒主要成分：柴胡、当归、丹参、赤芍、虎杖、黄芪、板蓝根、郁金、茵陈、生山楂、艾叶、制五味子、制香附、苏败酱、首乌藤,水提取物,水中溶解度好；分析：从产品活性成分,除复方磺胺甲噁唑片、去痛片

16、、乙酰螺旋霉素片、三黄片水溶解性极差外,其他可溶解,共线生产清洁验证对不溶性成分就行残留测定,评估无影响方可共线生产；7 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估分析小结：以上 16 个品种规格均不是特别性质的药品,如高致敏性药品（如青霉素类）或 生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品）或 -内酰胺结构类 药品、性激素类避孕药品,或某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品；除 亚叶酸钙片与复方磺胺甲噁唑可能存在体内相互作用外,都无配伍禁忌和相互 作用,中药产品不存在十八畏,十八反药材,故除亚叶酸钙片与复方磺胺甲恶 唑片分线生产外,其他产品从药品的预定用途,特性等方面可共线生产,其风

17、险可接受；1.2 设施设备、生产工艺步骤信息及分析1.2.1 公司厂房、公用设施、设备及防污染与交叉污染情形说明本公司制剂生产厂房综合车间,车间为封闭式厂房,室内墙和吊顶采纳表面光滑、易清洗的彩钢板防火材料,内设的两条生产线,分别为口服固体制剂一车间和口服固体制剂二车间,全部产品均为口服固体制剂；空调系统两条生产线,共有6 条 HVAC系统,相互独立的送风系统初、中效过滤器采纳联袋式无纺布过滤袋；回风与进风混合开初效前,用止回阀防止新 风倒灌,在空调箱中,新风和回风一起经初级过滤后,经温湿度调剂,最终经中效过滤后,由风管送至每个房间独立的高效送风口,产尘大的操作间单独排放；为生产区供应净化空气

18、；新风风口位于综合车间南侧,排风位于厂房西侧,中效过滤排放；各生产 线、空调系统互不干扰；纯化水系统采纳一级反渗透二级反渗透,产水量为 2 吨/ 小时；原水经砂 滤、活性炭过滤、保安过滤、一级反渗透、二级反渗透后进入贮罐；贮罐中的8 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估 纯化水再经紫外灯消毒后送入循环管道,循环管道分别分为制剂支路、中药提 取支路；贮罐和循环管道均采纳内壁抛光的 304 不锈钢,贮罐的通气口安装 0.22 m的疏水性除菌滤器； 纯化水储罐和输送管道定期用臭氧消毒,炭滤器定期用 巴氏消毒；压缩空气为采纳：空气螺杆空压机储气罐油水分别器冷干机常规爱护过滤器精密过滤器各压缩空气使

19、用岗位进入干净车间的管道采纳 304 不锈钢；0.22聚四氟过滤使用点；车间工艺流程布局基本合理,人流、物流分开,生产工序按工艺要求划分 为一般生产区、十万级干净区各自有相应的更衣室、卫生通道、缓冲区；为了 防止药品的交叉污染和混淆,车间每一操作间及生产用设备、容器均有能够指 明正在生产的产品或物料的名称、批号及数量等的状态标志；生产用的设备、容器、用具等用后均立刻按规定进行清洁；各生产操作严格依照公司治理规定 和岗位操作法执行,有防止物料混淆、交叉污染的检查和措施；车间生产采纳 的是阶段性生产,一个品种生产终止清场合格后才生产另外的品种,防止了混 淆的发生；车间按生产区域环境、个人、设备工具

20、、物料的卫生要求,建立有 清洁卫生制度及清洁规程,定期检查并记录；质量治理部派专职 QA到车间代表质量治理部行使质量监督治理的职权,对 药品生产的全过程实行质量监控,各工序对进入工序的原辅料、进入下道工序 的中间产品、半成品进行质量监督,治理监督层次清晰,能够保证生产产品质 量；品、半成品进行质量监督,治理监督层次清晰,能够保证生产产品质量；分析：厂房,空调净化系统,纯化水循环安排,压缩空气安排以及车间人流,物流,标识标记,质量监督,清场制度,卫生治理等对多品种共线生产带来的 风险可接受,无相互污染的风险；9 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估1.2.2 具体的设备明细如下房间名称房间编

21、设备名称是否与药品及内型号设备编号号包材接触Z 胶囊填充2022 全自动胶囊充填机是NJP2300C-2 SB-ZJ-01401 2 Z 容器清洗2022 热风循环烘箱否TG-Z-A- SB-ZJ-00701 Z 包衣间2023 高效智能包衣机是BG-150E SB-ZJ-01201 Z 包衣配浆2024 配浆锅否QJ150 SB-ZJ-02301 Z 总混2029 快速整粒机是KZL-180 SB-ZJ-00801 二维混合机是EYH-3000 SB-ZJ-01001 Z 烘箱进2031 热风循环烘箱是TG-Z-A- SB-ZJ-00703 Z 烘箱出2032 Z 制粒 2 2033 槽型混

22、合机是CH-300 SB-ZJ-00301 摇摆颗粒机是YK-160 SB-ZJ00501 Z 压片室 2 2034 旋转式压片机是ZP35E SB-ZJ-01101 旋转式压片机是ZP35E SB-ZJ-01102 Z 压片室 1 2037 旋转式压片机是ZP35A SB-ZJ-01103 Z 颗粒配浆2038 可倾式夹层锅否PN-100 SB-ZJ-02303 Z 制粒 1 2040 高速混合制粒机是CHL-250 SB-ZJ-00401 摇摆颗粒机是YK-160 SB-ZJ-00503 高效沸腾干燥机是GFG-120 SB-ZJ-02101 Z 预处理2042 高效粉碎机是30B SB-

23、ZJ-00101 振荡筛是ZS-515 SB-ZJ-00201 Z 铝塑 1 2046 高速辊板包装机是DPH-260H SB-ZJ-01301 Z 袋内包2048 全自动颗粒袋装机是DXDK80Z SB-ZJ-02201 Z 瓶内包2049 高速理瓶机是BZ-120 SB-ZJ-01601 4D 电眼多轨式电子数粒是SJC-216 SB-ZJ-01701 机Z 外包装区2057 高速旋盖机是XCX-200 SB-ZJ-01801 铝箔封口机否KF-01B SB-ZJ-01901 高速不干胶贴标机否XTB-200 SB-ZJ-02022 Z 外包装区2057 监管码设备否型号设备编号房间编房间

24、名称设备名称号胶囊填充2 1014 全自动胶囊充填机是NJP2300C-2 SB-ZJ-01402 容器清洗1018 热风循环烘箱否TG-Z-A- SB-ZJ-00702 包衣间1023 高效智能包衣机是BG-150E SB-ZJ-01202 10 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估包衣配浆1024 配浆锅否PG150 SB-ZJ-02302 压片室（ 3）1026 压片机是ZPY-129 SB-ZJ-01105 总混1029 二维混合机是EYH-3000 SB-ZJ-01002 烘箱（进）1031 快速整粒机是KZL-180 SB-ZJ-00802 热风循环烘箱是TG-Z-A- SB-

25、ZJ-00704 烘箱（出）1032 制粒 2 1033 摇摆颗粒机是YK-160 SB-ZJ-00502 压片室 1 1037 旋转式压片机是ZP35E SB-ZJ-01104 颗粒配浆1038 可倾式夹层锅否PN-100 SB-ZJ-02302 制粒 1 1040 高速混合制粒机是GHL-250 SB-ZJ-00402 沸腾干燥制粒机是FL-120 SB-ZJ-00601 粉碎、过筛1042 高效粉碎机是30B SB-ZJ-00102 振荡筛是ZS-515 SB-ZJ-00202 铝塑 1 1046 变速辊板机是DPH-260H SB-ZJ-01302 瓶内包1049 高速理瓶机是BZ-1

26、20 SB-ZJ-01602 4D 电眼多轨式电子数粒是SJC-216 SB-ZJ-01702 机外包装区1057 高速旋盖机是XCX-200 SB-ZJ-01802 铝箔封口机否KF-01B SB-ZJ-01902 高速不干胶贴标机否XTB-200 SB-ZJ-02022 外包装区1057 监管码设备否待购分析：以上设备全部制定清洁标准操作规范,关键设备（与药物直接接触的设备）需进行清洁验证,保证设备能有效清洁才可共线使用；1.2.3 拟共线产品共同使用设备信息1.2.3.1,口服固体制剂一车间够用设备信息及分析设备编号拟共线品氨酚维 生安乃复 方 磺复方磺胺甲硝红霉乙酰螺种伪麻素C胺 甲

27、噁甲噁唑分素肠旋霉素唑片片 I近片唑片散片溶片片设备名称片11 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估SB-ZJ-01402 全自动胶囊充容器,工用具清洗烘干专用填机SB-ZJ-00702 热风循环烘箱SB-ZJ-01202 高效智能包衣机SB-ZJ-02302 配浆锅SB-ZJ-01105 压片机SB-ZJ-01002 二维混合机SB-ZJ-00802 快速整粒机SB-ZJ-00704 热风循环烘箱SB-ZJ-00502 摇摆颗粒机SB-ZJ-01104 旋转式压片机SB-ZJ-02302 可倾式夹层锅SB-ZJ-00402 高速混合制粒机SB-ZJ-00601 沸腾干燥制粒机SB-ZJ-

28、00102 高效粉碎机SB-ZJ-00202 振荡筛SB-ZJ-01302 变速辊板机SB-ZJ-01602 高速理瓶机SB-ZJ-01702 4D 电眼多轨式电子数粒机SB-ZJ-01802 高速旋盖机SB-ZJ-01902 铝箔封口机高速不干胶贴SB-ZJ-02022 标机监管码设备分析：12 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估（1）一车间拟共线生产品种中主要为化学药片剂产品,存在大量共用设备,尤其是制粒、整粒、混合、压片设备,为了降低风险,每引入一个共线品种,必须进行清洁验证,并进行残留限度测定,确保上批活性物质残留量在安全限度之下；（2）对难清洁的烘盘垫布,布质过渡袋,过滤袋,专

29、品专用方可共线生产；13 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估 1.2.3.1,口服固体制剂二车间够用设备信息及分析设备编号拟 共 线 品亚叶酸钙片、精制冠复方板蓝三七止护肝三黄丹芍疏种去痛片心片根颗粒血片宁片片肝颗粒设备名称SB-ZJ-01401 全自动胶囊充填容器,工用具清洗烘干专用机SB-ZJ-00701 热风循环烘箱SB-ZJ-01201 高效智能包衣机SB-ZJ-02301 配浆锅SB-ZJ-00801 快速整粒机SB-ZJ-01001 二维混合机SB-ZJ-00703 热风循环烘箱SB-ZJ-00301 槽型混合机SB-ZJ00501 摇摆颗粒机SB-ZJ-01101 旋转式压

30、片机SB-ZJ-01102 旋转式压片机SB-ZJ-01103 旋转式压片机SB-ZJ-02303 可倾式夹层锅SB-ZJ-00401 高速混合制粒机SB-ZJ-00503 摇摆颗粒机SB-ZJ-02101 高效沸腾干燥机SB-ZJ-00101 高效粉碎机SB-ZJ-00201 振荡筛SB-ZJ-01301 高速辊板包装机全自动颗粒袋装SB-ZJ-02201 机14 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估SB-ZJ-01601 高速理瓶机SB-ZJ-01701 4D 电眼多轨式电子数粒机SB-ZJ-01801 高速旋盖机SB-ZJ-01901 铝箔封口机SB-ZJ-02022 高速不干胶贴标

31、机监管码设备分析：（1）二车间拟共线生产品种中除亚叶酸钙片、去痛片外主要为中药片剂产品,存在大量共用设备, 特别是制粒、 整粒、混合、压片设备, 为了降低风险,每引入一个共线品种,必需进行清洁验证,并进行残留限度测定,确保上 批活性物质残留量在安全限度之下；（2）中药产品清洁验证需要进行对有效成分进行分析,选择活性大,难清洁,测定稳固的成分进行残留分析后,确保安全；（3）对难清洁的烘盘垫布,布质过渡袋,过滤袋,专品专用方可共线生产；15 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估1.2.4 共线产品工艺步骤信息1.2.4.1 片剂生产工艺流程图原辅料预处理、配料制粒 粘合剂干燥整粒 硬脂酸镁总混

32、颗粒检验压片注：部分片剂不包衣 包衣半成品检验 内包装盒、塑封成品检验装箱成品入库说明： 阴影框内环境区域 D级干净区；分析：片剂生产工艺药品及直接接触内包材料暴露环境都为 D 级干净区,其工艺流程基本相同,其干净区共线生产能够满意工艺要求；16 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估1.2.4.2 颗粒剂生产工艺流程图原辅料预处理、配料制粒 粘合剂干燥颗粒检验整粒硬脂酸镁总混半成品检验内包装盒、塑封成品检验装箱成品入库说明： 阴影框内环境区域 D级干净区；分析：颗粒剂生产工艺药品及直接接触内包材料暴露环境都为 D 级干净区,其工艺流程基本相同,其干净区共线生产能够满意工艺要求；17 / 2

33、5 口服固体制剂多品种共线生产评估 二、 风险评估标准 风险等级评估方法（ FMEA ）说明进行风险评估所用的方法遵循 括以下几点：FMEA 技术（失效模式与影响分析） ,它包2.1 风险确认：可能影响产品质量、 产量、工艺操作或数据完整性的风险；2.2 风险判定：包括评估从前确认风险的后果,其基础建立在严峻程度、可能性及可检测性上；2.3 风险评估标准风险系数分水平定义3 高直接影响产品质量要素或工艺与质量数据的牢靠性、完整性或可跟踪性；影响产品质量要素或工艺与质量数据的牢靠性、完整性或可跟严峻性2 中等踪性；此风险可导致产品召回或退回, 未能符合一些 GMP原就,（S）可能引起检查或审计中

34、产生偏差；尽管不存在对产品或数据的相关影响,但仍间接影响产品质量1 低要素或工艺与质量数据的牢靠性、完整性或可跟踪性；此风险可能造成资源的极度铺张或对企业形象产生较坏影响；可能性3 高反复显现的问题,通常会发生；（P）3 中有时显现的问题,有时会发生；检测度低不太可能显现的问题,或很少发生；1 低问题总是或有时检测不到,没有可行的检测手段,可认为是无法3 （D）中检测到的；2 出了问题有方向能检测到,发生的时候很有可能检测到；高只要出了问题就能被检测到；1 总风险评估系数（ RPN）RPN 风险水平评估9 低可接受9,18 中考虑改进措施18 高不行接受,或需要整改备注： S值大于 3为不行接

35、受风险 18 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估 RPN：总风险 =S PD 三、 评估风险点确定 3.1 风险分析 依据产品生产工艺,我们对车间生产可能显现的导致产品质量风险进行分 析,认为多品种共线 产品引起的交叉污染主要存在可以从以下几个方面分析：1、多品种共用生产厂房情形：厂房从设计上易于清洁、爱护、保养；符合 药品生产要求 2、工艺布局、人流、物流情形：工艺布局设计合理；人流、物流分开,各 操作区域能得到有效掌握；3、共用设备清洁不完全,及清洁的有效性：粉碎机、振荡筛：单独原料或辅料进行粉碎,物料标识清晰,清场后方可进 行下个产品操作,收集袋单品专用,不存在混淆风险,但因清洁不

36、完全风险较 大；：称量：分别按指令称量原辅料；在称量过程可能存在交叉污染的风险 混合制粒：不同产品共用设备,因清洁不完全风险较大；其最难清洁的筛网 采纳专品专用；干燥整粒总混：不同产品共用设备,因清洁不完全风险较大；干燥用垫布、过滤袋采纳专品专用；压片：压片冲模专品专用,料斗、轨道、专盘产品共用,因清洁不完全风险 较大；包衣：贮液桶、管路、喷浆产品共用,但为包衣材料,无活性物质,风险较19 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估 小,包衣用锅体、出料口等因清洁不完全风险较大；内包：铝塑包装机虽全部用于包衣片铝塑,活性物质包裹在包衣材料里,但 存在碎片,破片,因清洁不完全也风险较大；颗粒包装：

37、不同产品共用设备,因清洁不完全风险较大；包装：包装生产线能有效隔离,QA 清场检查,产生混淆的风险可以接受；4、物料暴露状态：从物料在贮存、使用、加工过程中产尘大的房间保持相对 负压,其干净空气只送不回,单独排放,物料暴露可能产生污染与交叉污染的风险较小；20 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估 四、风险评估及整改措施8. 1、工艺布局、人流、物流序步 骤 / 操可能的不良事S 可能缘由P 现有的掌握措施D 起始建议实行的措施实行措施后的风险等级RP号作单元件RPN S P D N 1 厂房从设计厂房墙壁有裂2 设计缺陷1 工程部按厂房爱护2 4 工程部按厂房爱护保- - - - 上 易

38、 于 清缝,屋顶、楼自然灾难保养程序进行爱护养程序进行爱护保养；洁、消毒、面漏水等；灯保养；爱护、保养；具、管道口、风口显现密封性不好称量间的设产品交叉污染3 设计缺陷2 称量间保持相对负1 6 称量前检查称量间保3 1 1 3 计不利于防压,设计有层流罩持相对负压, 层流罩下止 交 叉 污称量染；2 未经授权人厂房、产品污3 设计缺陷1 人工掌握,1 3 检查车间的进入掌握3 1 1 3 员进入车间染进入车间有批准并及人流记录人员未进行厂房、产品污3 不条合 SOP 2 设计上只有经过更1 8 检查车间的进入掌握3 1 1 3 正确的更衣染培训不当衣才能进入及人流；进入车间或SOP到位检查卫

39、生更衣SOP；进入另一不洗手及消毒设施到经过更衣确认与培育同级别生产位培育基灌装试验；区人流流向在厂房、产品污3 设 计 控 制 不2 更衣室为气锁1 6 更衣室在人流流向采3 1 1 3 进出时在共染当 , 不 符 合SOP到位检查 SOP（卫生、更衣）用区域交叉SOP 21 / 25 口服固体制剂多品种共线生产评估3 非预期物料物料包装的污3 培 训 不 到 位2 设计上只有经过过2 12 检查车间的进入掌握3 1 2 6 进入车间染导致产品污不符合 SOP 清洁缓冲才能进入及物流；物料进入车染车间；检查进入干净区的传间前的清洁物料进入掌握；递窗使用记录；空间不足SOP到位；检查卫生 SO

40、P、培训到位发料、称量产品交叉污染3 不符合 SOP 1 发料、称量时双人2 6 发料、称量时双人复3 1 1 3 错误培训不到位复核；核； QA检查8.2 、共用设备清洁及清洁有效性序步 骤 / 操可能的不良事S 可能缘由P 现有的掌握措施D 起始建议实行的措施实行措施后的风险等级RP号作单元件RPN S P D N 1 粉碎过筛清产品交叉污染3 不 符 合SOP3 经过清洁验证2 18 吸附性的产品收集袋3 1 1 3 2 洁不彻产品交叉污染3 培训不到位3 SOP到位2 18 专品专用3 1 2 6 吸 附 性 的 产状态标识明确引入产品,经过清洁验品 收 集 袋 无QA清洁后检查证制粒烘干总法清洁完全加强人员培训经过清洁验证不 符 合SOP引入新产品, 经过清洁混清洁不彻培训不到位SOP到位验证底管道、过吸 附 性 的 烘状态标识明确吸附性的烘箱垫布、 沸滤系统清洁箱垫布、 沸腾QA清洁后检查腾干燥滤袋专品专用不完全干 燥 滤 袋 无摇摆式颗粒