诺贝尔化学奖解读市公开课金奖市赛课一等奖课件

1、诺贝尔化学奖解读 北京时间17点45分，瑞典皇家科学院诺贝尔奖评审委员会宣告，两位美国科学家罗伯特莱夫科维茨（Robert J. Lefkowitz）和布莱恩克比尔卡（Brian K. Kobilka）因“G蛋白偶联受体研究”取得诺贝尔化学奖。二人将平均分享800万瑞典克朗奖金。 第1页电梯 G蛋白发觉 GPCR是什么？ 四十年历程 GPCR机理 GPCR应用第2页布莱恩吉尔曼罗伯特罗德贝尔第3页G蛋白的发现第4页吉尔曼博士因为他分离、提纯了G蛋白（一个能够运输GTP蛋白质）而获诺贝尔奖。 罗德贝尔因发觉G蛋白和这些蛋白在细胞信号传导中作用与吉尔曼一起分享1994年诺贝尔生理学或医学奖第5页G

2、蛋白G蛋白为乌苍三磷酸（GTP）结合蛋白简称。在细胞内信号传导路径中起着主要作用GTP结合蛋白，由，三个不一样亚基组成。激素与激素受体结合诱导GTP跟G蛋白结合GDP进行交换结果激活位于信号传导路径中下游腺苷酸环化酶。G蛋白将细胞外第一信使肾上腺素等激素和细胞内腺苷酸环化酶催化腺苷酸环化生成第二信使cAMP联络起来。G蛋白含有内源GTP酶活性。 第6页G蛋白偶联受体G-protein coupled receptor G蛋白偶联受体(GPCR)是与G蛋白有信号连接1000各种受体统称。它属于膜蛋白，也就是分布在细胞膜上蛋白。G蛋白横跨在细胞膜上，一面能够解除细胞外信号，另一面能够和细胞内物质发

3、生作用，成为细胞外信息进入细胞内桥梁。G蛋白偶联受体能巩固探测激素、气味、化学神经递质，以及其它细胞外信号，从而将信息经过激活不一样类型G蛋白中一个，传递到细胞内部。 第7页GPCR是什么？生物体由细胞组成，细胞表面膜上，有很多蛋白质，它们就是传递信息受体。GPCR，就是这么一个受体统称。这类受体，是一个大家族，有几千个组员，GPCR是迄今为止科学家发觉最大受体超级家族。这几千个组员，凭什么有“血缘关系”呢？大家注意到了，这个受体家族“番号”，叫做“G蛋白”。因为这个家族受体，全部都是要跟G蛋白这种蛋白质结合，才能发挥功效。第8页G蛋白偶联受体打开感觉之锁细胞怎样感知周围环境？我们每时每刻都在

4、感知外部世界，能看到漂亮景色、闻到美好气味、尝到美味食物，用触觉感受世界，都是因为人体内细胞每时每刻都在与外部世界进行信息交换，而这种信息交换与G蛋白偶联受体作用是密不可分。 第9页假如GPCR相当于锁；那么G蛋白，相当于锁芯；像光啊、味儿啊、激素啊这么身体里外刺激，相当于钥匙。“钥匙”(比如激素等)得过诺贝尔奖，“锁芯”也得过诺贝尔奖(1994生理医学奖)，现在，“锁”也得了诺贝尔奖。第10页罗伯特莱夫科维茨和布赖恩科比尔卡之所以被授予诺贝尔化学奖，是因为他们突破性发觉揭示了受体家族中主要一员G蛋白偶联受体内部工作机理 第11页美国科学家罗伯特莱夫科维茨和布莱恩科比尔卡是师徒关系。现年69岁

5、莱夫科维茨从1968年便开始利用放射性碘来寻找细胞接收信号物质。“假如你真对一些事感兴趣，就足够了，你只需坚持去做。”得知自己获诺奖时他这么说。 第12页GPCR面纱终被除去当你感到惊慌失措时，你神经信号和激素使你整个身体进入警戒状态。肾上腺向血管中释放激素，很快全身细胞都感觉到有事情发生了而他们感受激素最主要方式就是经过G蛋白偶联受体。这种受体是位于细胞表面或细胞内特殊蛋白质，能够和特定激素结合，并经细胞响应。在上个世纪大部分时期里，这些聪明受体终究由何组成，怎样工作，一直是个未知数。第13页四十年历程1968年，罗伯特莱夫科维茨开始利用放射性方法追踪细胞受体。他将碘同位素附着到各种各样激素

6、上，在辐射作用下，发觉若干种受体，其中包含一个肾上腺素受体：肾上腺素受体。他团体从细胞壁内提取出了隐藏受体，并初步了解了它们工作机制。 20世纪80年代，他们又取得了主要进展。新加入布赖恩科比尔卡接收了从庞大人类基因组中分离编码肾上腺素受体基因挑战，其所采取创造性方式助他实现了这一目标。第14页分析结果显示，这类受体与眼睛内一个感光受体相同。研究人员意识到，还应存在着一个受体家族，它们含有类似结构，而且会以相同方式发挥作用。 今天这个家族已被命名为G蛋白偶联受体，约有1000个基因会为这些受体编码，除了激素之外，光、味觉、嗅觉、组胺、多巴胺和五羟色胺发挥作用都与G蛋白偶联受体相关，其将参加感光

7、、味觉、嗅觉、细胞密度调整、行为和情绪调整、免疫系统调整以及自主神经系统调整等很多生理过程。而全部药品中大约有二分之一也是经过G蛋白偶联受体发挥作用。其也是我们体内最大蛋白质超家族。 第15页GPCR机理G蛋白偶联受体传递信号机理包含几个主要步骤：首先来自细胞膜外侧配体与受体相结合，引发后者构象改变，这个过程也称为受体激活。发生了构象改变受体随即会激活附着在其细胞膜内侧端G蛋白，表现为G蛋白上原先结合GDP被替换为GTP。激活后G蛋白会深入引发一系列下游效应，其中所包括详细信号通路则取决于G蛋白种类。 第16页第17页GPCR应用G蛋白偶联受体是人体内最大膜表面受体，其结构和在细胞中作用决定了

8、它是极具吸引力新药开发有效靶点，医药企业都全力开发这类受体靶点。作用于G蛋白偶联受体药品对于疼痛、认知障碍、高血压、胃溃肠、鼻炎和哮喘等各类疾病含有良好地治疗作用。第18页中科院生物物理所副研究员、科学松鼠会组员Lewind，曾经在松鼠会网站上发过一篇相关文章，其中提到：“在我们所吃西药当中，其实相当一部分是给GPCR 吃。因为细胞膜，是一道非常奇妙屏障，普通化合物极难穿透过去，包含各种药品在内。所以，很多药品，其实是结合于细胞表面蛋白上，来发挥作用。” 第19页Lewind介绍说，这些与药品结合蛋白质被称为药品靶点，简称药靶。之前有一项统计表明，市场上销售超出2万种药品中，45%是作用于某种GPCR上。在华尔街评选出来最具商业价值20种药品当中，有12种是与GPCR结合。所以，G蛋白偶联受体，是药靶之中最为主要一大类。有些药品结合GPCR之后，细胞就得到了一个虚假信号，误认为GPCR结合到了对应配体(锁