氨基水杨酸类在IBD中的应用比较

1、氨基水杨酸类在IBD中应用比较第1页该药作用机制为抑制自然杀伤细胞活性、抑制花生四烯酸代谢产物环氧合酶和脂氧化酶活性，使前列腺素、白三烯水平降低、抑制各种炎性细胞活化，保护肠道黏膜免受破坏等。炎症性肠病（IBD）是病因还未明确慢性非特异性肠道炎症性疾病，包含溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病(CD)。该病在西方国家比较多见。有观点认为IBD病因可能与免疫、遗传、感染及精神原因相关,当前多认为与免疫调整异常相关。近年来IBD在国人中发病率有升高趋势。生物治疗 5-ASA激素免疫抑制剂营养治疗抗生素粪菌移植惯用药品及治疗方法作用机制第2页柳氮磺吡啶当代水杨酸疗法SASP在结肠内代谢磺胺吡啶从尿中排泄5

2、-ASA以粪便形式排泄5-ASA与SASP疗效相当，且显著优于磺胺吡啶在胃酸内易被破坏不良反应剂量相关：恶心呕吐、头痛、脱发、叶酸吸收不良非剂量相关：过敏性皮疹、溶血性贫血、粒细胞缺乏症、肝炎、结肠炎、男性不育症第3页不良反应Add Your TextAdd Your TextAdd Your TextAdd Your TextAdd Your TextAdd Your Text肝脏损害肾脏损害中枢神经系统毒性皮肤黏膜损害血液系统胃肠反应第4页5-ASA化学修饰物理包裹（美沙拉秦）柳氮磺吡啶（5-ASA与磺胺吡啶，偶氮键）奥沙拉秦（两分子5-ASA经过偶氮键连接）巴柳氮（5-ASA与氨基苯丙氨

3、酸，偶氮键）乙基纤维素丙烯酸树脂多聚体EudragitEudragit LEudragit S第5页 奥沙拉秦（奥柳氮） 在胃及小肠中不被吸收也不被分解，抵达结肠后，其偶氮键在细菌作用下断裂，分解为2分子5-ASA发挥作用，疗效与SASP相仿，但降低了不良反应率。不良反应：腹泻、恶心呕吐等胃肠道反应；皮疹、头痛、白细胞降低等这类药品仅有2%被小肠吸收，增加进入结肠药品浓度，无治疗回肠炎症作用。尚难说明奥沙拉秦引发血小板降低确实切机制。但药品虽主要释放部位在结肠，进入循环系统药量较少，但不能所以忽略了其所致不良反应，尤其对于长久服用奥沙拉秦患者，尤其应该警觉。第6页巴柳氮 在结肠内吸收不显著，确

4、保了5-ASA在结肠内可利用性。巴柳氮耐受性可能很好，尤其对左半结肠炎、夜间腹泻显著者更有一定优越性。不良反应：腹痛、腹泻，偶有胃肠不适及咳嗽、肌痛等不适。奥柳氮与巴柳氮在小肠均无显著吸收，但奥柳氮含有独特刺激小肠分泌(主要是重碳酸盐)作用，使肠内液体负荷增加，而可能有软化粪便甚至腹泻作用。据报道，约15以上患者使用奥沙拉嗪后可能引发腹泻，但仅约6患者在应用奥沙拉嗪维持疗法中因腹泻而要停药。所以，采取餐间服药或逐步提升剂量方法可能减轻症状。活动性结肠炎，尤其是广泛性结肠炎患者普通不宜应用该药，因促分泌不良反应可能限制患者最终需应用3.0g/d剂量。第7页乙基纤维素：是不溶于水而溶于有机溶剂非离

5、子型纤 维素醚。丙烯酸树酯：是阴离子型甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯 等共聚物。二者均为肠溶衣材料。改变聚合百分比条 件可得到不一样丙烯酸树脂。EudragitL：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:1，pH6时溶解EudragitS：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯1:2， pH7时溶解 当调整L型与S型二者用量百分比，可得到不一样溶解性能材料。第8页美沙拉嗪美沙拉嗪缓释片（颇得斯安）：乙基纤维素半透膜包膜，小肠中（pH6.0）开始释放，时间和pH依赖性释放增加，约50%吸收入血并从尿中排出，其余50%随粪便排出美沙拉嗪缓释颗粒（艾迪莎）：Eudragit L和S包膜，pH6.0开始释放，更加好控制释放美沙拉

6、嗪肠溶片（莎尔福）：5-ASA经碳酸氢盐缓冲后，用乙基纤维素包裹，外用Eudragit L包裹，在小肠上端pH5.0-6.0时开始溶解，主要在回肠末端和结肠释放。美沙拉嗪肠溶片（亚沙可）： 5-ASA单体，外包丙烯酸多聚体Eudragit S，在回肠和结肠pH7.0时崩解释放美沙拉嗪栓：用于直肠或远端结肠型美沙拉嗪灌肠液：用于直肠或远端结肠型第9页生理及克罗恩病状态时胃肠道pH值 正常人不一样肠段pH值各不相同，回盲部约为6.0-6.5，结肠约为6.5-8.0，升结肠因为细菌发酵产生短链脂肪酸，pH经常降低，约6.40.6，在炎症时升结肠pH值经常会降低，如克罗恩病患者中升结肠pH可降至4.7

7、0.7。而肠道pH值状态及其改变在影响美沙拉嗪药品释放和疗效中，起着至关主要作用。第10页颇得斯安（美沙拉秦缓释片）本品不可嚼碎服用。可掰开服用或置入水（桔汁）中成悬浮液后饮用。 乙基纤维素包裹微小颗粒，服用后在小肠中开始释放5-氨基水杨酸，其释放量伴随时间推移和肠道pH值升高而增加。服药后60min可从小肠检测到溶解本品，280min时可在结肠检测到。4h后血中乙酰化美沙拉嗪到达高峰。本品在回肠造口术患者和正常志愿者中均易于耐受，口服后约50%释放入小肠，随即吸收入血并随尿液排出，其余50%在结肠随粪便排出，提醒其在小肠和结肠中均能到达有效治疗浓度。 第11页莎尔福（美沙拉嗪肠溶片）莎尔福(

8、Salofalk)是利用Eudragit-L包裹美沙拉嗪肠溶片。本品服用后在小肠上端开始溶解，但主要在回肠末端和结肠释放。亚沙可（美沙拉嗪肠溶片）安萨科(Asacol)是利用Eudragit-S包裹美沙拉嗪，其外衣厚80120m，当pH值升高到7以上时崩解并释放美沙拉嗪。研究表明，本品在回肠末段已开始释放活性药品，但大部分可至结肠再释放。因为肠道经过时间及肠内pH值差异，本品个体间生物利用度差异较大，差异约介于15%30%之间。第12页栓剂和灌肠剂5-氨基水杨酸灌肠剂适合用于轻、中度结肠远端UC患者，尤其适合用于病变部位距离肛门60cm以内UC患者，其耐受性良好，不良反应小。5-氨基水杨酸栓剂

9、适合用于病变在直肠者，对治疗活动性溃疡性结肠炎、末段结肠炎效果也很好。艾迪莎（美沙拉嗪缓释颗粒）艾迪沙（Etiasa）系法国进口美沙拉嗪缓释颗粒剂，同时利用Eudragit-S与-L包裹美沙拉嗪，其经过控制2种多聚体配比，准确控制美沙拉嗪释放部位。本品进入胃肠道后逐步膨胀溶解，虽有部分吸收，但在结肠仍保持足量剩下有效剂量。第13页 32岁女性，因UC服用美沙拉嗪。无用药史。服用6周后，出现急性右下腹及脐周疼痛，且有尿急症状。不伴发烧，入院查体腹软，血常规正常，尿检有血、蛋白及白细胞。怀疑上泌尿道感染，给予环丙沙星治疗，无缓解。 CT及膀胱镜检验均正常，仍有血尿，甚至尿中有肉眼可见结石，最大约6

10、-7mm。将其进行化学分析，其成份为美沙拉嗪。 停用美沙拉嗪，患者不适症状消失，肾功效正常。 31岁男性，连续腹泻、腹痛、便血，诊疗UC，口服大剂量美沙拉嗪（2.4g bid）。3天后，出现胸痛，炎性标志物及肌钙蛋白升高。心电图示ST段下降。停用美沙拉嗪。患者情况恶化，出现心源性休克，进行对症处理，冠状动脉造影显示正常，一系检验诊疗为心肌炎。后逐步好转。 期间，因为连续血便给予激素和环孢素A静滴，好转后改为口服制剂。第14页美沙拉嗪不良反应其所引发不良反应表现有胰腺炎、肝炎、心肌心包炎、肺炎、Kawasaki样综合征及结肠炎等，可能均与水杨酸成份所致罕见并发症相关。美沙拉嗪不良反应发生率仅相当

11、于SASP50。不含有磺胺氨基水杨酸盐可能发生以下见并发症：肾毒性反应。因为5ASA是水杨酸制剂，所以有可能发生动物试验中水杨酸诱发肾脏损伤并发症。动物接收5ASA治疗后，肾毒性可能发生在相当于人体应用4.0g以上剂量情况下。所以，人类应用4.04.8g/d控释或缓释性美沙拉嗪时，罕见引发肾毒性反应；在相同剂量对照试验中，也并未发生过任何显著肾功效及尿沉渣改变。但患者长久应用高于2.0g/d剂量时，应监测肾功效与尿沉渣，尤其是既往有肾脏疾病史或同时服用肾毒性药品者。偶氮键类制剂则似乎不会引发肾毒性反应，因5ASA吸收率较低。第15页药品主要成份连接方式释放路径不良反应释放部位柳氮磺吡啶5-AS

12、A，磺胺吡啶偶氮键肠内偶氮还原酶作用下，偶氮键破坏，释放5-ASA胃肠道反应磺胺过敏，胰腺炎肝肾功效损害偶氮键化合物降低5-ASA吸收，增加结肠药品浓度，但因其不在小肠释放，故无治疗回肠炎症作用奥沙拉嗪5-ASA偶氮键肠内偶氮键破坏，释放5-ASA胃肠道反应巴柳氮5-ASA，氨基苯丙氨酸偶氮键肠内偶氮键破坏，释放5-ASA胃肠道反应美沙拉嗪5-ASA物理包裹时间依赖性或pH依赖性少见，早期可能会有头痛、恶心呕吐等。第16页药品商品名包裹材料释放路径释放pH释放部位颇得斯安乙基纤维素时间和pH依赖性小肠以下艾迪莎Eudragit L/SpH依赖性胃极少许释放，全肠道莎尔福Eudragit LpH

13、依赖性6小肠少许，主要回肠和结肠亚沙可Eudragit SpH依赖性7回肠末端、结肠第17页第18页第19页就诱导活动期疾病缓解而言，5-ASA类较抚慰剂对UC更有效，NNT值为6。其中，柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、巴柳氮均优于抚慰剂，尽管后者仅有1项研究。依据仅有1项研究，奥沙拉秦并不优于抚慰剂。在预防复发方面，与抚慰剂相比，5-ASA类也更有效，NNT值为4。其中，柳氮磺吡啶和美沙拉嗪效更优，而奥沙拉秦与抚慰剂无显著性差异。第20页在诱导缓解及预防复发方面，高剂量或正常剂量（2.0g/d）显著优于低剂量给药（2.0g/d），但试验质量有待提升。不一样给药剂量其不良反应方面无显著性差异。第21页5

14、-ASA类于抚慰剂相比，其不良反应间无显著差异。这篇文件得出结论：对于轻到中度活动性UC患者，使用美沙拉嗪、柳氮磺吡啶、以及巴柳氮（可能）可诱导缓解。且剂量2.0g/d较2.0g更有效。但对于2.5g再增加剂量有效性当前证据尚不充分。美沙拉嗪、柳氮磺吡啶是防治复发有效药品，当剂量2.0g/d时其复发率降低。不良反应方面，无显著性差异。出现不良反应均较轻微。第22页第23页治疗轻到中度CD，与抚慰剂相比，柳氮磺吡啶有一定疗效，且优于糖皮质激素。奥沙拉秦及低剂量美沙拉嗪（1-2g/d）并不优于抚慰剂。高剂量美沙拉嗪（3.2-4g/d）在诱导缓解方面并不比抚慰剂有效太多。高剂量美沙拉嗪（4-4.5g

15、/d）与布地奈德相比，其疗效结果有争议。尚需深入大样本随机对照试验来证实氨基水杨酸在活动性CD疗效。第24页Systematic review: short-term adverse effects of 5-aminosalicylic acid agents in the treatment of ulcerative colitis.To determine whether there is a difference in short-term adverse events in patients with ulcerative colitis treated with mesalazi

16、ne, olsalazine or balsalazide.MEDLINE was searched for articles published until . Randomized trials of oral mesalazine, olsalazine or balsalazide for the treatment of active disease or the maintenance of remission were included. Outcomes of interest were the frequencies of patients experiencing adve

17、rse events and those withdrawn due to adverse events.Forty-six trials were included. One study of mesalazine vs. sulfasalazine for active colitis showed significantly fewer patients with adverse events with mesalazine. Both balsalazide vs. sulfasalazine studies for active disease showed significantl

18、y fewer withdrawals with balsalazide. One trial of balsalazide vs. sulfasalazine for maintenance showed significantly fewer patients with adverse events with balsalazide. Otherwise, no significant differences in safety outcomes were noted.All three 5-aminosalicylic acid agents are safe in the short

19、term. In mesalazine-treated patients, the frequencies of adverse events or withdrawals due to adverse events were comparable with those in placebo-treated patients and lower than those in sulfasalazine-treated patients. Overall, adverse events or withdrawals were not significantly more frequent with

20、 olsalazine than with placebo or sulfasalazine. Adverse events and study withdrawals on balsalazide were less frequent than those on sulfasalazine.主要目标：比较了美沙拉嗪、奥沙拉秦、巴柳氮在UC诱导缓解或维持治疗方面不良反应发生差异主要结论：1项关于美沙拉嗪和柳氮磺吡啶对活动期UC研究显示，美沙拉嗪组发生不良反应百分比显著小于后者。3项关于巴柳氮和柳氮磺吡啶对活动期或缓解期UC研究显示：巴柳氮组因为不良反应而停药百分比显著低于后者。除此之外，安全性

21、方面没有其它显著差异。接收美沙拉嗪治疗患者，不良反应发生率及所以而停药百分比与抚慰剂相同，且低于接收柳氮磺吡啶治疗患者。与抚慰剂或柳氮磺吡啶相比，巴柳氮不良反应及所以停药百分比并不显著下降。第25页展望1 4-ASA5-ASA同分异构体，理化性质稳定，耐受性良好25-ASA甘氨 酸盐新型潜在结肠特异性前体药品35-ASA谷氨酸盐、天冬氨酸盐不依赖于pH或微生物偶氮键还原酶4ATB-429： 期临床更优载体材料研制及使用第26页总结：1、5-ASA是一个有效治疗IBD药品，其中对UC疗效更优，对CD疗效持慎重态度。2、不一样载体材料包裹5-ASA释放部位不一样，应依据患者病变部位选择适当剂型。3、5-ASA较柳氮磺吡啶类药品不良反应更小，但疗效不一定更优。4、更优前体药品及载体材料有待深入开发。第27页参考文件：1、吕超智.柳氮磺吡啶不良反应及其防治办法J.医药导报,31(4): 537-53