抗凝药物介绍

1、抗凝血药品介绍药剂科 XX6月17日第1页抗凝药品发展趋势：单靶点、直接、口服方便抗凝药品发展趋势：单靶点、直接、口服方便普通肝素VKA低分子肝素1930s1940s1980s单靶点、 直接、有效、安全、方便Xa+IIa（1：1 ratio）依赖ATII,VII,IX,X(Protein C,S)Xa+IIa(XaIIa)依赖AT静脉间接Xa抑制剂口服IIa抑制剂口服Xa抑制剂XaIIaXa,依赖AT单靶点抗凝药凝血因子直接抑制剂多靶点抗凝药香豆素类，肝素类第2页 抗凝血药品分类抗凝血药品口服抗凝药非口服抗凝药肝素及其衍生物直接凝血酶抑制剂肝素低分子肝素磺达肝癸钠依诺肝素、那屈肝素、达肝素、亭

2、扎肝素、阿地肝素、瑞维肝素比伐卢定、阿加曲班、地西卢定维生素K拮抗剂非维生素K拮抗剂华法林直接凝血酶抑制剂直接a抑制剂达比加群利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班、依度沙班第3页肝 素（UFH）肝素为存在于肥大细胞分泌颗粒氨基葡聚糖，因最早在肝脏发觉而得名，以后证实肺含量最高。药用肝素主要从猪小肠粘膜或牛肺提取，平均分子量15000Da。肝素为带大量负电荷大分子，在肠道破坏失活，口服无效，皮下注射迟缓而不规则，惯用静脉给药。在体内外都有强大抗凝作用。本身无内在抗凝活性，经过结构中戊多糖序列与抗凝血酶（AT-）结合，而增强抗凝血酶对凝血因子a、a、a、a、a抑制作用，从而发挥抗凝作用。第4页肝 素（UF

3、H）监测指标：治疗量肝素需常规监测aPTT，目标值为正常值1.52.5倍。心脏手术体外循环时，需极大剂量肝素来预防凝血，此剂量下aPTT值无穷大，需采取敏感度更低ACT（350450s）来监测抗凝效果。肝素抵抗现象，原因包含：抗凝血酶缺乏、肝素去除率增加、肝素结合蛋白增加、F 增加、纤维蛋白原增加等。需大剂量肝素（35000Da/d）患者，依据抗a活性水平（控制在0.350.70IU/ml）调整剂量。不良反应：肝素诱导血小板降低（HIT）。常发生在用药初59天，初始治疗1个月内定时监测血小板计数。警觉出血现象，监测血红蛋白。出现严重出血时除了支持疗法和输注新鲜血液外，可使用鱼精蛋白（1mg鱼精

4、蛋白：100Iu肝素）中和。过敏反应。骨质疏松第5页UFHLMWH物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶低分子肝素（LMWH）低分子肝素是肝素解聚制得一种低分子量氨基葡萄糖，平均分子量约40006000Da。包含依诺肝素、那屈肝素、达肝素、亭扎肝素、阿地肝素、瑞维肝素等。低分子量肝素，并不是一种药品通用名，而是一类药品统称。第6页不一样长度肝素分子抗Xa 与 抗IIa 活性抗Xa活性对分子量不敏感，抗IIa活性依赖分子量。分子量越大，抗IIa活性越强。项目磺达肝癸钠依诺肝素那屈肝素达肝素肝素灭活目标凝血因子aa、aa、aa、aa、a、a、a、a抗a/a活性比-3.93.32.51平均分子量/Da17

5、2841704470610015000肝素磺达肝癸钠低分子肝素第7页低分子肝素（LMWH）对a作用弱，不影响已形成凝血酶，残余凝血酶足以确保初级止血功效；不延长aPTT，同时对血小板功效影响较小，因而极少增加出血倾向。与肝素相比，含有抗a因子强，抗a因子弱、抗血栓作用强、生物利用度高、血浆半衰期长、对血小板影响小、出血不良反应小特点。分子量小，组分均一，皮下注射吸收比肝素快而规则。不需常规进行监测，但肝肾功效不全、肥胖、孕妇及儿童需监测抗a因子活性，用药后4h抽血测定。监护出血现象及其它不良反应，如腹部注射部位出现硬结、瘀斑、疼痛等。第8页磺达肝癸钠-间接a因子抑制剂是一个人工合成单纯戊糖结构

6、化合物。仅含有戊多糖序列，不灭活凝血酶，仅抑制a因子活性。其作用需依赖于抗凝血酶，且只抑制游离a因子，不抑制与凝血酶原结合a因子，而体内大部分以结合形式存在，所以磺达肝癸钠不能完全阻断凝血酶生成。抑制接触性血栓能力很弱，普通不用于PCI手术。不与型肝素诱导性血小板降低症（HIT）患者血清发生交叉反应，故对血小板无抑制作用，普通不会引发HIT，不影响ACT。不需常规监测，但特殊患者（肝肾功效不全者、肥胖、孕妇、儿童）可监测抗a因子活性。监护出血现象及其它不良反应，如腹部注射部位出现硬结、瘀斑、疼痛等。第9页肝素 - 低分子肝素 -磺达肝癸钠项目普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠灭活目标凝血因子a、a、

7、a、a、aa、aa生物利用度 15-30% 90%100%激活血小板 强弱无半衰期呈剂量依赖性：iv 25IU/kg，30min；100IU/kg，60min；400IU/kg，150min；肝素24倍，基于抗a活性 4.57h1721h，肾功效不全、老年人延长肾脏去除非饱和机制经过肾脏去除（速度较慢）有（依诺肝素40%）6477%给药路径iv或ihihih起效时间iv：马上Ih：约2030min达峰时间35h达峰时间23h监测抗凝活性常规非常规不需要第10页肝素 - 低分子肝素 -磺达肝癸钠项目普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠妊娠分级CBB哺乳不分泌进入乳汁无禁忌，但标准上应停顿哺乳未知HIT

8、5%1%2%极少骨质疏松高 低无依据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和能够部分不能够第11页直接凝血酶抑制剂项目比伐卢定阿加曲班地西卢定分子特点是人工合成20个氨基酸多肽，分子量2180Da。基于1-精氨酸结构化学合成，分子量527Da。是一个源于水蛭素重组衍生物，分子量6963Da。作用机制选择性地与游离型和结合型凝血酶直接结合；凝血酶可使比伐卢定水解失活，故其抑制作用可逆、短暂可逆地、高选择性凝血酶抑制剂；分子量小，能够进入血栓内部，抑制已经与纤维蛋白结合凝血酶。为高度特异性凝血酶直接抑制剂，与凝血酶形成高亲和力、不可逆复合物。给药路径ivivih生物利用度/%100100100分布容积0

9、.2L/kg174ml/kg25L达峰时间5min-13h半衰期半衰期短（25min），需静脉维持给药。1530min-第12页直接凝血酶抑制剂项目比伐卢定阿加曲班地西卢定代谢被蛋白酶裂解经肝羧基化和芳香化代谢被羧肽酶降解排泄尿（20%），蛋白酶裂解粪便（约65%，14%为原型）；尿（约22%，16%为原型）尿（40%50%为原型）肝肾功效不全能被内源性多肽酶降解，所以可安全用于肾功效不全患者可用于严重肾功效不全患者；经过肝脏代谢，严重肝功效不全患者禁用。依据肌酐去除率调整剂量监测指标不需常规监测，特殊人群可监测aPTT（正常值1.52.5倍）。PCI术中使用患者经过监测ACT调整剂量。不需常

10、规监测，特殊人群可监测aPTT（正常值.52.5倍）。使用过程中监测aPTT，依据aPTT监测剂量（正常值1.52.5倍）。第13页比伐卢定-阿加曲班-地西卢定项目比伐卢定阿加曲班地西卢定妊娠分级BCC哺乳-HIT不易引发血小板降低对血小板功效无影响，不造成HIT-主要ADR急性支架血栓、血栓形成、低血压、疼痛、头痛、恶心、出血、背痛过敏、出血、胸痛、低血压过敏、出血、深静脉血栓性静脉炎、伤口分泌物增多、恶心第14页特殊人群那屈肝素：3050：剂量减半；30：不推荐。肾功效不全第15页特殊人群肝功效不全药品剂量调整肝素严重肝功效不全禁用依诺肝素、那屈肝素、磺达肝癸钠重度肾功效障碍慎用比伐卢定无

11、需调整阿加曲班严重肝功效障碍患者慎用第16页华法林经胃肠道快速吸收，生物利用度高;口服90分钟后达血药浓度峰值;半衰期36-42小时;与血浆蛋白结合（主要是白蛋白）量效关系受遗传（基因多态性、凝血因子突变）和环境原因（饮食、药品、疾病状态）影响给药早期表现为促凝作用肾功效不全：初始剂量宜小，监测INR；肝功效不全：初始剂量宜小，严重肝功效不全及肝硬化禁用第17页 华法林与食物、药品相互作用影响华法林代谢（酶抑制剂/诱导剂）、维生素K摄入和吸收原因第18页 首次剂量：体重70kg，3mg/d；体重70kg，4.5mg/d；恶病质，1.5mg/d。天数患者情况华法林剂量1d曾经使用过华法林进行治疗

12、且近期健康情况无改变假如INR在目标范围内，重新使用之前剂量无高危情况34.5mg存在以下高危情况：年纪60岁；营养情况不良或BMI过低；充血性心力衰竭；肝脏疾病（Child-Pugh B/C级）；同时服用已知会增强华法林药效或出血风险药品；近期进行过大手术或存在较高出血风险3mg2d-继续第1天剂量3dINR1.5INR 1.51.9INR 2.03.0INR 3.036mg1.53.0mg03mg0天数患者情况华法林剂量4dINR1.5INR 1.51.9INR 2.03.0INR 3.06mg34.5mg03mg05dINR1.5INR 1.51.9INR 2.03.0INR 3.06m

13、g4.56mg03mg06dINR1.5INR 1.51.9INR 2.03.0INR 3.04.57.5mg36mg04.5mg0第19页 一周后华法林维持治疗方案调整INR华法林剂量1.5每七天剂量增加10%20%1.5INR2.0每七天剂量增加10%15%2.0INR3.0继续当前剂量3.0INR4.0暂停12次，每七天剂量降低5%15%4.0INR5.0暂停23次，每七天剂量降低15%25%5.0INR9.0暂停3次，每七天剂量降低25%50%，假如考虑出血风险能够给予口服维生素K1 12.5mg9.0暂停并给予口服维生素K1 2.55mg，INR恢复至2.03.0时重启华法林治疗，并

14、每七天剂量较前降低50%以上服药第3天开始监测INR第1周监测34次第2周监测2次每七天监测1次INR稳定后每个月监测1次最长不超出3月，存在栓塞或出血高危原因及老年患者提议监测周期不超出1月调整剂量后应增加监测频次第20页新型口服抗凝药项目达比加群酯利伐沙班阿哌沙班分子量627Da435Da459Da作用机制达比加群酯为前体，是强效、竞争性、可逆性、直接凝血酶抑制剂直接、选择性、可逆地抑制a因子直接、选择性、可逆地抑制a因子；对血小板聚集无直接影响，但间接抑制凝血酶诱导血小板聚集生物利用度约3%7%剂量10mg时80%100%，剂量20mg时（空腹66%食物92%）约50%代谢达比加群和达比

15、加群酯均不经细胞色素P450系统代谢经CYP3A4、CYP3A5、CYP212代谢经CYP3A4、CYP3A5代谢消除半衰期1217h（老人1417h）59h（老人1113h）12h达峰时间1h24h34h排泄尿80%（主要为原型）28%66%尿（36%原型，30%无活性产物），粪便（7%原型，21%无活性产物）27%尿（原型），粪便第21页新型口服抗凝药项目达比加群酯利伐沙班阿哌沙班拮抗剂依达赛珠单抗Andexanet alfaAndexanet alfa监测指标无需常规监测；评定达比加群酯抗凝活性推荐使用校准稀释凝血酶原时间（diluted hrombin time， dTT）和蝰蛇毒凝血

16、时间（ecarin clotting time，ECT），因为这两次检验没有普遍开展，能够使用活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time， aPTT）代替。监测 aPTT 谷值即在临近服用下次药品前测定，其高于正常上限 2 倍时，提醒出血风险增高。 无需常规监测；评定利伐沙班抗凝活性推荐使用抗 Xa 因子活性，因为没有普遍开展，能够使用凝血酶原时间prothrombin time， PT）代替。若PT 延长超出正常值 2 倍时提醒出血风险增加。妊娠分级CCB哺乳未知未知未知第22页新型口服抗凝药项目达比加群酯利伐沙班阿哌沙班肝功效不全肝酶升

17、高2倍正常上限不推荐使用；有预期会影响存活时间肝功效不全或肝病患者禁用；重度肝损伤（Child-Pugh C级）禁用禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险肝病患者，包含：抵达Child-Pugh B和Child-Pugh C级肝硬化患者禁用于伴有凝血异常和临床相关出血风险肝病患者，重度肝损伤患者（Child-Pugh C级）禁用肾功效不全（依据eGFR调整）50：150mg bid3050:110mg bid30：禁忌预防非瓣膜性AF：50：20mg qd1549:15mg qd15：禁忌预防VTE和治疗DVT：30：无需调整30：禁忌15：无需调整剂量15：禁忌第23页达比加群 VS 利伐沙班

18、项目达比加群利伐沙班规格110mg、150mg10mg、15mg、20mg房颤合并冠心病不推荐推荐肌酐去除率30ml/min禁用15ml/min禁用相互作用禁止联用环孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆。慎重与强效P-gp抑制剂（如：胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、酮康唑、决奈达隆和克拉霉素），P-gp诱导物（如：利福平、贯叶连翘（金丝桃）、卡马西平、或苯妥英等）联合使用。P-糖蛋白与CYP3A4强抑制剂/强诱导剂肾功效不全时不能联用维拉帕米、奎尼丁、胺碘酮、克拉霉素-经济性150mg bid， 50元/d110mg bid，40元/d医保乙类20mg qd，40元/d医保乙类依从性B

19、id 、胶囊剂型Qd、片剂第24页新型口服抗凝药品与华法林比较利弊 NOAC只能用于非瓣膜性房颤肌酐去除率15ml/min患者只能用华法林第25页 药品漏服处理华法林：若当日漏服，发觉时不满 4h，可立即补服；超出 4h，则可不补服。第 2 天继续正惯用药。不应为了填补漏服剂量而将剂量加倍。若漏服数日，应先抽血检测凝血功效，根据 INR 调整后续用量。达比加群酯：若漏服当次距下次用药时间大于 6h，可补服当次漏服剂量。若距下次用药不足 6h，应忽略漏服剂量。不应为了填补漏服剂量而将剂量加倍。利伐沙班：用于房颤卒中预防时，假如发生漏服，患者须立即补服，并于次日继续规律服药。不应为了填补漏服剂量而将剂量加倍。用于治疗 DVT 和 PE 时，假如 15mg q.12h 治疗量期间第 121 天发生漏服，患者须立即服用本品，可能需一次服用 30mg，之后继续按 15mg q.12h 给药。假如在 20mg q.d 治疗剂量期间第 22 天和以后发生漏服，患者须立即补服，之后继续每日 1 次给药第26页 凝血指标项目临床意义凝血酶原时间（PT）指在抗凝血中加入过量组织凝血活酶和钙离子，使凝血酶原转化为凝血酶，最终造成血浆凝固所需时间反应外源性凝血路径是否正常偏离正常值3s