特发性肺间质纤维化IPF治疗新药尼达尼布

1、特发性肺间质纤维化（IPF）治疗新药-尼达尼布解放军第210医院呼吸内科 张齐武第1页尼达尼布介绍尼达尼布（Nintedanib，商品名：维加特）是德国柏林格殷格翰企业研发一个口服三联血管激酶抑制剂，主要用于特发性肺间质纤维化（IPF）治疗。于10月15日获FDA同意在美国上市。尼达尼布是一个酪氨酸激酶抑制剂，主要作用靶点为：血管内皮生长因子(VEGF)、 血小板衍生生长因子 (PDGF) 和成纤维细胞生长因子(FGF)。尼达尼布与其细胞内受体ATP结合位点作用，阻断下游信号通路传导。第2页尼达尼布化学结构第3页尼达尼布体外酪氨酸激酶抑制试验 尼达尼布体外酪氨酸激酶抑制试验表明: 在一定药理学

2、浓度范围内, 尼达尼布对不一样类型酪氨酸激酶含有显著选择性。Roth GJ. J Med Chem. ; 58(3): 1053-63.第4页尼达尼布在IPF中作用机制EMT：上皮间充质转化；FMT：成纤维细胞向肌成纤维细胞转化Hilberg F, et al. Cancer Res ;68:47744782; Wollin L, et al. J Pharmacol Exp Ther ;349:209220.第5页尼达尼布用于IPF主要临床试验TOMORROW研究INPULSIS-1研究INPULSIS-2研究真实世界研究第6页TOMORROW研究II期临床试验。连续52周随机、双盲、抚慰剂

3、对照试验研究适当药品剂量。其研究设计以下：50 mg qd: 50 mg一次, 每日一次 。50 mg bid: 50 mg一次，每日两次。100 mg bid: 100 mg一次，每日两次。 150 mg bid: 150 mg一次，每日两次。n=随机患者例数第7页TOMORROW: FVC下降(主要终点)尼达尼布150 mg bid与抚慰剂差异: p=0.064 vs 抚慰剂 (预设主要多重校正分析闭合检验);p=0.014 vs 抚慰剂(预设分级检验)结论：尼达尼布150mg，bid能够阻止IPF患者FVC下降第8页TOMORROW: 急性加重(次要终点)*p=0.02 vs 抚慰剂结论

4、：尼达尼布150mg，bid能够降低IPF患者急性加重次数第9页INPULSIS研究 2项尼达尼布用于IPF患者III期临床研究。3:2随机分配患者到尼达尼布组和抚慰剂组。 出现不良事件允许中止给药和/或降低剂量至100 mg bid， 要求提前终止试验用药患者按预定计划参加全部访视。研究设计以下：第10页主要纳入标准年纪40岁随机前5年内被诊疗为IPF筛选距接收胸部HRCT检验时间少于12个月由阅片中心教授（一位放射科教授和一位病理科教授）评定HRCT和肺手术活检病理形态（如可取得）符合IPF诊疗FVC 50%预测值DLCO 30-79%预测值FEV1 / FVC 0.7第11页基于HRCT

5、入组标准 入组INPULSIS试验患者须满足标准A+B+C; 或 A+C; 或B+C第12页终点第13页基线特征(1)第14页基线特征(2)INPULSIS-1： 尼达尼布组n=298和抚慰剂组n=202; INPULSIS-2： 尼达尼布组n=326和抚慰剂组n=217第15页INPULSIS-1有效性主要终点随机系数回归模型：以性别、年纪、身高作为协变量 缺失数据未进行估算插补结论：尼达尼布能够降低IPF患者FVC年下降第16页INPULSIS-2有效性主要终点随机系数回归模型：以性别、年纪、身高作为协变量 缺失数据未进行估算插补结论：尼达尼布能够降低IPF患者FVC年下降第17页INPU

6、LSIS-1中至首次急性加重时间（研究者汇报）结论：尼达尼布不能阻止IPF患者急性加重第18页INPULSIS-2中首次急性加重时间（研究者汇报）结论：尼达尼布降低IPF患者急性加重（62%）第19页汇总数据中至首次急性加重时间（研究者汇报）结论：尼达尼布降低IPF患者急性加重（36%）第20页真实世界研究：尼达尼布治疗后更多患者FVC稳定或改进 *稳定定义为治疗开始12个月后FVC改变5%患者数量降低第21页尼达尼布最常见不良事件*数据包含首次给药后至最终一次给药后28天内所观察到不良事件*在任意治疗组中发生率大于10%.指MedDRA术语“ IPF”，包含疾病恶化和IPF急性加重第22页尼

7、达尼布获优先审查权并相继在多国获批第23页版ATS/ERS/JRS/ALATIPF指南更新治疗推荐Raghu G, et al. AJRCCM ;183(6):788-824.Raghu G, et al. AJRCCM. ;192(2):e3-19第24页结合最新证据及国外指南中国共识（）对IPF治疗进行更新 非药品治疗包含戒烟、氧疗、机械通气、肺康复、肺移植 姑息治疗目标是减轻患者症状，抚慰患者，而不是治疗疾病本身，包含对症治疗，合并症治疗等中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志. ; 39(6): 427-432.第25页小结尼达尼布是一个口服三联血管激酶抑制剂，主要用于IPF治疗。多项临床研究