合理用药与抗生素使用

1、合理用药与抗生素使用第1页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二中国临床用药特点医院用药占85%，社会药房15%医院药费：比重大 中40-50%，台30%，日25%，美10%（占医疗费）药品质量差异大；市场较乱采购行为已渐规范（招标），但医生用药规范化不够政策依赖严重，部门多，变化快，地区差异大(医改，社保，定价等）第2页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二影响药费的因素流行病学情况人口学因素药物治疗模式药品价格不合理使用的浪费法规控制效果与力度第3页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二医院药费前10位药品(全国/北京地区医院 2002）序号

2、北京地区全国1左氧氟沙星左氧氟沙星2头孢曲松人白蛋白3人白蛋白头孢曲松4头孢呋辛头孢呋辛5Sulbactam/cefaperazoneSulbactam/cefaperazone6环孢霉素头孢他定7紫杉醇胸腺肽8氯化钠葡萄糖9胸腺肽奥美拉唑10头孢他定氯化钠中国医药报 2003.4.5(6)中国高新技术导报 2003.3.4(10)第4页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二医院用药费用类别统计（2001.1-6 全国229家医院）中国高新技术导报 2001.11.22(3)第5页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二零售药店药费类别统计 （2001.7-9 北

3、京/上海/广州/武汉等600多家药店）医药经济报第6页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二记者调查：看一次普通感冒的费用北京49家大中型医院调查统一主述：咽痛2天，偶有咳嗽，头痛，无发热，不接受实验室和X-光检查（RMB元）（费用位次）首都医药 2002.May:6-11第7页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二北京公布五种病住院费用最低医院名单北京社保局医疗保险中心 2002.7新华社北京7月5日电(元)RMB 元第8页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二第9页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二第10页，共84页，20

4、22年，5月20日，7点57分，星期二第11页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二抗生素滥用将被遏制健康报 2003.3.4(3)我国有望年内颁布.非感染性疾病原则上不用按线管理预防性使用联合使用特殊情况使用第12页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二合理用药有关合理用药文献数量中国医院知识仓库 CHKD 关键词检索第13页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二治疗指南有关合理用药文献数量中国医院知识仓库 CHKD 关键词检索第14页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二用药的5正确原则正确的时间正确的剂量正确的药物正确的给药

5、途径正确的病人李大魁等 常用处方药使用指南 1999第15页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二合理用药的生物医学标准（WHO/MSH 1997)药物正确无误用药指征适宜疗效，安全性，使用，价格，对病人适宜剂量，用法，疗程妥当用药对象适宜，无禁忌症，不良反应小调配无误（包括信息提供病人顺应性良好唐镜波：合理用药国际网络通讯中国年鉴1998. p17第16页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二用药合理性的判断标准？ 以循证医学为基础药品说明书法定标准，但国内外差异很大，药典已无适应证和剂量规定药物治疗指南(guideline)，临床路径(Clinical pa

6、thway)一般由学会，医疗机构或卫生行政部门制定公认的参考书，数据库或研究文献专家委员会讨论专家个人意见第17页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二白蛋白报销标准(1)休克病人扩充有效循环血流量晶体液不能维持稳定血压，血比容30%,或血色素10mg/dl,可用胶体液，如无上述使用药液，可用白蛋白，限50g2岁年龄70岁，幷有心衰地休克病人，无法耐受大量液体，一开始即用白蛋白，限50g台湾健保药品使用规范 1996第18页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二白蛋白报销标准(2)病危、有腹水或水肿幷有白蛋白浓度偏低病人血清白蛋白低于2.5g/dl肝硬化（有腹水

7、）每日限用25g肾病综合症（严重蛋白尿致血清白蛋白下降）每日限用25g严重烧伤肝移植血清白蛋白低于3.0g/dl呼吸衰竭使用呼吸机超过3日，仍无法脱离严重肺水肿大量肝切除（40%开心手术，用于维持体外循环，用量限37.5g台湾健保药品使用规范 1996第19页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二静注丙球(IVIG)报销标准 Intravenous Immune Globulin 先天或後天性免疫球蛋白低下症併發嚴重感染時（須附六個月內免疫球蛋白檢查報告）。免疫血小板缺乏性紫斑症（ITP）病例經傳統治療無效且血小板嚴重低下（ 20,000/cumm）合併有嚴重出血危及生命者。免

8、疫血小板缺乏性紫斑（ITP）病例合併血小板嚴重低下。（20,000/cumm）或合併有嚴重出血而又必須接受緊急手術治療先天性免疫不全症之預防性使用，但需有醫學中心之診斷証明川崎病合乎美國疾病管制中心所訂之診斷標準，限由區域醫院（含）以上教學醫院實施感染誘發過度免疫機轉反應，而致維生重要器官衰竭，有危及生命之虞者，限由區域醫院（含）以上有加護病房乙等級以上之教學醫院實施。(93/2/1) 台湾健保局 2004第20页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二合理用药的推动与实施达成理论共识：中国医药体制改革关键？行业间利益分割？资源配置？病人利益？合理用药是最大节约相关政策与实施：医

9、院考核评级，医疗保险机构调控技术支持：治疗指南/规范-医院药学和医务管理重要任务第21页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二减少不合理用药的技术手段计算机处方监测系统：利用多个数据库资料连接，结合病人各项检查和诊断信息，作时时的监测问题：需要强有力的软件支持，数据库和软件的维护和更新最后还需要人工判断第22页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二常用计算机数据库Micromedex(USA)First databank(USA)(华西医大 赖琪教授正在汉化中)Martindale(UK)AHFS: Drug Information (USA)PDR (USA)

10、临床用药须知(电子版编写中，药典会)第23页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二第24页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二澳大利亚抗生素治疗指南应用注意本文只是在医院中合理使用抗生素的一般性资料 抗生素使用可能会受到地域因素影响分离菌的敏感性药物价格传统习惯和熟悉程度每家医院的药物委员会应制定自己的抗生素使用规则医院中产生的耐药性远较社会中出现的更为常见更易受到选用高层次药物的压力微生物在工作人员和病人之间的传播更容易第25页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二是否需要抗生素治疗？ 许多病毒和自限性细菌感染并不能从抗生素治疗中获益，反而：

11、病人面临药物不良反应的危险耗费财力耐药微生物增多第26页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二抗生素药物选择(1)考虑因素：药物对已知或可疑致病菌的抗菌活性药物安全性既往临床经验价格因素潜在耐药菌的产生二重感染危险性 第27页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二抗生素药物选择(2)相关因素：疾病严重性是否为预防用药、经验治疗是否已鉴别出致病菌病人是否有药物过敏史或其它不良反应第28页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二抗生素预防用药只限用于已知有效的情况，或可能发生十分严重感染的情况应在手术即将开始前注射给予。不超过2小时的手术，单一剂量即可

12、预防目的是在感染最易发生期间(如手术过程中)，药物在血和组织中可达到较高浓度第29页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二抗生素经验治疗经验治疗根据:当地潜在的病原体流行病学以及它们对抗生素敏感性尽可能在抗生素治疗前，进行标本革兰氏染色、培养和药物敏感性测定如对唾液进行了革兰氏染色，对脑膜炎病人进行CSF直接抗原检测方法，则可在病原体培养之前即开始特异性治疗。第30页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二针对病因的抗菌治疗直接针致病菌的抗生素治疗应使用最有效、毒性最小、抗菌谱最窄的药物降低广谱药物带来的问题，即耐药菌和二重感染，通常具良好成本/效益比实验室数据一

13、定要根据临床表现给予解释 第31页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二口服或肠道外(注射)给药选择(1)肠道外给药缺点：严重不良反应的危险较大给药费时并需要专门人员进行药物成本高、额外器材费用 第32页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二口服或肠道外(注射)给药选择(2)首选口服给药方法而不是肠道外用药，除非存在下列情况 不能耐受或不能口服给药，如吞咽困难 明显的吸收障碍（如呕吐、严重腹泻、胃肠道病变）或有潜在的吸收障碍，可明显降低口服抗生素的生物利用度 抗菌谱合适，但没有口服剂型 需要很高的组织内药物浓度，而口服给药不易达到的情况，如心内膜炎、脑膜炎、骨髓

14、炎和脓毒性关节炎。疾病严重、进展迅速，需要给予紧急治疗的情况。病人对治疗的顺应性不好。 。第33页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二局部用抗生素 局部抗生素治疗局限于少数得到认可的适应证，如眼部感染等多数局部用药可引起选择耐药，以及致敏第34页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二抗生素联合使用应避免联合使用抗生素，除非：扩大抗菌谱范围，如对可疑的混合感染，如盆炎症疾病的经验治疗。产生协同杀菌作用（药物协同作用），如治疗肠球菌性心内膜炎。防止耐药菌的发生，如结核病的治疗。第35页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二药事委员会责任抗生素使用规

15、则的成功实行需要医院药物委员会做到：制定适合自己医院的处方原则监测抗生素的使用运用适当的教育手段认识影响医生处方行为的因素第36页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二医院抗生素管理原则(1)医院应将抗生素分为以下三类：不限制类、限制类和排除类这些规定目的不是限制抗生素的有效使用，而是需要医生有根据的使用抗生素第37页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二医院抗生素管理原则(2)不限制类此类抗生素应为安全、有效且相对较便宜，如青霉素G限制类耐药菌的出现、价格因素或安全性原因使一些抗生素的应用受限 制程度分为很多级别，如一张处方中药物种类，只能在特殊情况下使用，只

16、能限制于某些人员或特殊单位使用，只能在会诊后得到临床微生物学家、传染病医生或其它适当委员会指定的临床医生同意后使用 排除类此类药物没有任何优点超过现有抗生素。这些药物只能在某些特殊情况下才可使用。所有新型抗生素应被自动归入此类，直至药事院委员会认定它们在治疗中的应用。第38页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二处方资料收集和评价抗生素药物的使用和消耗的管理需要有具体的处方资料，也包括用药科室、开处方者、诊断等情况 抗生素用药评价已经成为药物利用评价价(DUR)重要部分。涉及多学科领域，以及药事委员会、质量促进人员以及处方医生的合作 第39页，共84页，2022年，5月20日，

17、7点57分，星期二教育工作抗生素使用资料的准备，如提供本院抗生素使用规定，新批准使用的抗生素资料药物委员会应鼓励向临床医生提供当前抗生素药敏资料。第40页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二影响医生处方行为的因素医生处方习惯受到教育、同事的观点、医生性格、病人用药文化、广告、药物推广、药物报销及其他政策法规等因素影响。医院药事委员会的工作是促进和鼓励合理使用抗生素，消除负面影响。第41页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二推进合理用药的策略(3) -以抗生素为例医院处方集管理临床治疗指导原则医嘱自动停止事先须申请批准的品种应用限制I.V./P.O. 转换相互

18、间可替换的品种医生教育计算机辅助开处方药物利用研究第42页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二Antimicrobial ProgramHospital FormularyAntibiotics available for use in the hospitalCommittee reviews all new antibioticsMedications are divided into 2 categoriesFormularyControlled-FormularyCriteria-basedEasily accessible to physiciansBookInte

19、rnet accessNewsletterKanatani MS . UCLA Medical Center 2001第43页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二Controlled Formulary AntibioticsUsually “targeted” antibioticsOverly used antibioticsBroad-spectrum antibioticsExpensive antibioticsCommittee establishes rules or”criteria for use”Criteria met then antibiotic d

20、ispensedCriteria not met then physician educationKanatani MS . UCLA Medical Center 2001第44页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二Antibiotics Order Form(1)Required to order all antibioticsContains important informationAllergyWeight(especially for pediatrics)Renal Function(Creatinine)Indication for use of antibi

21、oticMust meet criteria for useDoseRoute(IV versus PO)FrequencyKanatani MS. UCLA Medical Center 2001第45页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二Antibiotics Order Form(2)Useful information on the backsideFormulary AntibioticsControlled- Formulary AntibioticsSuggested dosesBacterial resistance patternsCost informat

22、ionKanatani MS. UCLA Medical Center 2001第46页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二Antimicrobial ProgramPharmacokinetic MonitoringAminoglycosidesGentamicinTobramycinAmikacinVancomycinGoalEnsure efficacyAvoid toxicityKanatani MS. UCLA Medical Center 2001第47页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二Antimicrobial ProgramIV to P

23、O ConversionTargets specific antibioticsFluoroquinolones(Cipro, Levofloxaxin)MetronidazoleFluconazoleLinezolidPO form possesses excellent absorptionEqual efficacy whether given IV or POCost savingsEarlier discharge from the hospital Kanatani MS. UCLA Medical Center 2001第48页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期

24、二Antimicrobial ProgramMedication Utilization EvaluationTargetNew antibioticsExpensive antibioticsOverly used antibioticsKanatani MS. UCLA Medical Center 2001第49页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二药品说明书之外的用法-定义 （unlabeled uses, off-label uses，out-of-label usage or outside of labeling）指“药品使用的适应症、给药方法或剂量不在FDA批

25、准的说明书之内的用法”包括给药剂量、适应人群、适应症或给药途径等与药品说明书中的用法不同“药品说明书之外的用法”通常是经过广泛研究、已有大量文献报道。American Society of Hospital Pharmacists. ASHP statement on the use of medications for unlabeled uses. Am J Hospital Pharm 1992; 49:2006第50页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二药品说明书之外的用法-起因近年来，医生进退两难：一方面患者病情需要用某种药物，但该药品说明书无该适应症。涉及 “药品

26、说明书之外的用法”的问题。我国对 “药品说明书之外的用法”尚无明确立法如何处理：借鉴国外经验，探讨我国处理办法第51页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二药品说明书之外的用法-形成过程FDA要求制药公司为其药品的适应症提供安全性和有效性数据，需时10年1 上市后更改说明书，制药公司要向FDA提供安全性和有效性数据，经FDA审查确定。因时间和成本因素，许多制药公司不愿意主动更改说明书，因此药品说明书不一定代表该药目前的治疗信息但是，医生通过临床实践、专业讨论或文献报道证实了 “药品说明书之外的用法”， 并在临床中已被广泛使用23。 第52页，共84页，2022年，5月20日，7

27、点57分，星期二药品说明书之外的用法发生率Oklahoma Childrens Memorial Hospital,250 beds, Feb 13-Mar 4 1985(19days), 951 drug orders:Unlabeled use 62(7%)Consensus of appropriate use 24(39%)Consensus of inappropriate use 10(16%)No Consensus (45%)Am J Hosp Pharm 44:792 1987第53页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二药品说明书之外的用法发生率JAMA 2

28、66(21):2996 1991第54页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二药品说明书之外的用法-案例PDR-环孢素A说明书用法 说明书之外用法 1997年，第51版 预防肾、肝、心脏的同种移植后排斥反应 预防胰腺、骨髓、心肺联合移植后排斥反应银屑病类风湿性关节炎Crohns 病等 2003年，第57版 预防肾、肝、心脏的同种移植后排斥反应类风湿性关节炎银屑病 预防胰腺、骨髓、心肺联合移植后的排斥反应Crohns 病等第55页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二MTX的适应症比较-PDR 1988年 第42版 1991年 第45版 恶性肿瘤银肖病恶性肿瘤银肖

29、病类风湿性关节炎 第56页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二Unlabeled (Off-Label) Use其他案例Aspirin：解热镇痛/风湿/抗血小板聚集Furazolidone(痢特灵)：痢疾/消化道溃疡砒霜/亚砷酸钠：毒药/白血病/其他癌症第57页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二ALBUTEROLFDA LABELED USESASTHMABRONCHOSPASM - EXERCISE-INDUCEDMicromedex 2004 Q1第58页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二ASTHMA FDA Labeled Ind

30、ication 1. OVERVIEW: FDA APPROVAL: Adult, yes; pediatric, yes EFFICACY: Adult, effective; pediatric, effective DOCUMENTATION: Adult, good; pediatric, good 2. SUMMARY: - Albuterol, by inhalation, is indicated for the prevention and relief of bronchospasm in patients with asthma - Concurrent use of in

31、haled steroids with inhaled beta-agonists may decrease the risk of hospitalization in patients with increased beta-agonist use Micromedex 2004 Q1第59页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二ALBUTEROLTHERAPEUTIC USESADENOVIRUS INFECTIONASTHMAATOPIC DERMATITISBRONCHIOLITISBRONCHOSPASM - ANESTHESIA-INDUCEDBRONCHOSPA

32、SM - EXERCISE-INDUCEDBRONCHOSPASM - MECHANICAL VENTILATOR-INDUCEDCARDIOGENIC SHOCKCHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASECONGESTIVE HEART FAILURECOUGHCYSTIC FIBROSISMicromedex 2004 Q1第60页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二DEPRESSIONEMPHYSEMAEXERCISE PERFORMANCEFACIOSCAPULOHUMERAL DYSTROPHYGAMSTORPS SYNDROMEHY

33、PERKALEMIAPARKINSONS DISEASEPERTUSSISPREMATURE LABORRESPIRATORY DISTRESS SYNDROME OF PREMATURITYRESPIRATORY SYNCYTIAL VIRUSURINARY INCONTINENCEMicromedex 2004 Q1第61页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二PREMATURE LABOR 1. OVERVIEW: FDA APPROVAL: Adult, no EFFICACY: Adult, effective DOCUMENTATION: Adult, good 2

34、. SUMMARY: - A variety of investigators have reported the efficacy of albuterol in arresting premature labor (Bremond et al, 1977; Dawson & Davies, 1977; Martin & McDevitt, 1977; Eggers et al, 1979; Eggers, 1979; Hastwell, 1980; Gummerus, 1981) - The drug was especially useful when cervical dilation

35、 was less than 3 centimeters Micromedex 2004 Q1第62页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二Drug Facts and Comparisons 2003 实例Interferon beta第63页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二Ganciclovir第64页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二药品说明书之外的用法- FDA态度1982年4月，FDA对“药品说明书之外的用法”称：“食品、药品和化妆品法没有限制医生如何使用药物，对于上市后药品，医生的治疗方案、适应人群可以不在药品说明书之内，在

36、某些情况下，医学文献报道的说明书之外的用法是合理的”8。FDA明确表示“不强迫医生必须完全遵守官方批准的药品说明书用法”。药品说明书用法往往滞后于科学知识和文献，若“药品说明书之外的用法” 是根据合理的科学理论、专家意见或临床对照试验获得的，是为了患者的利益，没有欺骗行为，“药品说明书之外的用法”是合理的3。Use of approved drugs for unlabeled indications. FDA Drug Bull. 1982; 12: 4 第65页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二药品说明书之外的用法- ASHP 态度1992年，美国医院药师协会（Amer

37、ican Society of Hospital Pharmacists，ASHP）对 “药品说明书之外的用法” 表态：很多情况下，药品“说明书之外的用法”代表患者最需要的治疗信息，如果认为药品“说明书之外的用法”是“试验性的用法(experimental uses)”，这将限制患者获得治疗的权利4。“医生采取的治疗决定应与患者需要一致”是ASHP的基本原则4。ASHP Statement 1996/1997:21第66页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二药品说明书之外的用法-其他组织态度与ASHP的态度基本一致。Health Care Financing Administ

38、ration9Blue Cross and Blue Shield Association of America10Health Insurance Association of America11第67页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二药品说明书之外的用法-文献来源（1）American Medical Association ：Drug Evaluations每年更新一次，覆盖药品在目前医疗专家中的各种用法，包括“说明书之外的用法”，其序言中写道“FDA批准的适应征往往滞后于文献、医疗实践”。第68页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二药品说明书之外

39、的用法-文献来源（2）US Pharmacopoeia: Drug Information 已接受的用法 (Accepted uses)”包括：“说明书用法 (Labeled uses)”说明书之外的用法”“已接受的用法”“不可接受的用法 (Unaccepted uses)”“不合适的用法 (Inappropriate uses)”“未被验证的用法 (Unproved uses)”“过时的用法 (Obsolete uses)”等12。第69页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二“药品说明书之外的用法”-伦理学问题“医生应对患者负责”是医疗实践的行为规范。这句话包括两层含义：医

40、生有权使用新的治疗方法；患者具有知情权。医生和患者的权利可通过知情同意书统一起来12。赫尔辛基宣言“若医生认为新的治疗方法能够治愈疾病、恢复健康或缓解痛苦，那么医生有权使用新的治疗方法”13 第70页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二“知情同意书” 问题在使用“说明书之外的用法”时，医生应告知患者治疗步骤、预后情况及可能出现的危险。如果“说明书之外的用法”目前正在广泛使用，知情同意书显得没有必要如果“说明书之外的用法”尚未被广泛接受， 医生应告知患者可能出现的各种不可预测的危险，此时最好让病人签署知情同意书12 第71页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二

41、药品说明书之外的用法”-报销问题 保险公司通常对“已接受的标准治疗”和说明书用法给予报销，对“说明书之外的用法”的报销，各保险公司的政策差别很大12 某些保险公司，对“说明书之外的用法”不予报销，这会限制“说明书之外的用法”14。而另外一些保险公司遵循“Health Insurance Association of America”的指南，该指南推荐医疗决定应根据专家讨论、参考文献或官方权威资料，如AMA ：Drug Evaluations及US P：Drug Information，具体问题具体分析 第72页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二药品说明书之外的用法-结论（1

42、） “药品说明书之外的用法”在当前药物治疗中发挥重要的作用，它的存在是合理的。只按标签批准的用途用药并不意味医术精良用药目的。当用药目的仅仅是为了患者的利益，而不是试验研究第73页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二“药品说明书之外的用法”- 结论（2）实施条件：合理的科学理论基础对照的临床研究资料对注意事项，禁忌证，警告信息，利弊平衡医药学专家意见，上级医生/医疗机构或认可患者知情权。是否签署知情同意书取决于 “说明书之外的用法”的危险程度、偏离标准操作的程度及用药目的等 第74页，共84页，2022年，5月20日，7点57分，星期二药物不良反应(ADR)与医疗责任首先确定因果关系说明书已有的医生应掌握(尤其重要ADR),必要时应告知病人说明书未记载，但有文献报道，应引起注意政府公告的重要ADR,必须及时关注未见过的ADR,有肯定因果关系,系不可预测禁忌证(Contraindi