细胞色素氧化酶P4502C19的研究进展

1、细胞色素氧化酶P4502C19的研究希望【摘要】细胞色素氧化酶P450219(YP219)又称S-美芬妥英羟化酶，其活性在人群漫衍中呈显着的遗传多态性。全文就近几年P450219的检测要领，基因多态性分子机制，基因多态性与药物和肿瘤易患性的干系等研究希望作一综述。【关键词】细胞色素氧化酶P450219肿瘤基因多态性细胞色素P450是一组布局和成效相干的超家属基因编码的同工酶，在药物代谢中占据紧张职位。大多数的药物进入体内后均需举行生物转化。生物转化重要包罗相反响和相反响两个历程。相反响涉及的代谢酶重要为肝细胞内质网的细胞色素P450酶系。细胞色素氧化酶P450219YP219又称为S-美芬妥英

2、羟化酶，是细胞色素P450的一个成员，其活性存在显着的个别差异，影响很多临床药物的代谢，对差异个别的药物治疗作用和不良反响及药物的毒性产生紧张影响。文章先容YP219的研究希望。1YP219研究的汗青回首YP219存在于肝微粒体中,位于染色体10q24,由490个氨基酸构成，分子量为55933，此中全部挨次包罗9个外显子和5个内含子，序列已明晰。在研究美芬妥英的4-羟化作用创造白YP219的药物遗传作用，出现显着的遗传多态性，其遗传为常染色体隐性遗传。美芬妥英ephenytin,P系抗癫痫药，是由S-和R-两种对映体构成的混旋体。Shiada等起首从人肝微粒体中分散出两个电泳纯的美芬妥英酶，别

3、离被定名为P450P-1和P450P-2,它们表示出较强的S-美芬妥英4-羟化反响。1989年Guengrih平分散出P450P-3，其催化S-美芬妥英羟化活性甚低，但分子量、对抗P450P抗体的反响性等方面均与P450P-1同等。随着分子生物学技能的生长，同等以为P450P属于P4502基因亚群。1993年rightn等初次证明白YP219的表达及其在S-美芬妥英4-羟化代谢中的作用。继后GldstEin等用人肝样本举行免疫斑点阐发，进一步证明了S-美芬妥英的活性和人肝中YP219含量相干，与肝中的YP29，YP210和28含量不相干。在此底子上，raist证明YP219基因是决定S-美芬妥

4、英羟化代谢的决定基因，该基因的突变是导致S-美芬妥英羟化代谢多态性的分子机制。2检测要领一样平常从表型阐发和基因分型检测YP219的多态性，通例体外检测药物代谢是否存在着遗传多态性的要领称为表型阐发。如今常用S-美芬妥英作为探针药物，接纳口服美芬妥英外消旋体,网络服药后一按时间内的尿样,测定尿中对映体S-和R-美芬妥英浓度，盘算S/R值。一样平常以为S/R0.95为强代谢者E,S/R0.95为弱代谢者P。接纳美芬妥英作探针药物的不敷是尿中的S/R的不变性欠好，有副作用等。hang等1用奥美拉唑作为表型阐发的药物，创造与服用美芬妥英后S/R高度相干rs=0.63，P0.001。缺点为没有最正确的

5、奥美拉唑服用剂量和采样时间，在非康健人群中，表型与基因阐发结果不同等2。HskinsJ等3用氯胍作为探针药物，以代谢比率氯胍/环氯胍为指标来分型，结果与基因分型同等。此法用尿样，轻便易行。但也有相反结果，Funk-Brentan等4创造受试者服用氯胍后的氯胍/环氯胍与服用美芬妥英后S/R不相干，以上表白，首选的YP219探针药物尚未明晰。如前所述，表型阐发结果可直不雅地反响出受试者对某些药物在体内代谢快慢程度，但表型阐发易受病人状态和归并用药滋扰和医学伦理的限定。基因分型是一种基于DNA的等位基因PR、限定性片断长度多态性阐发(RFLP)及基因测序技能的要领,可以用于快速、正确地诊断出有药物代

6、谢酶活性非常(进步或缺乏)的患者。PR/RFLP的要领是通过方案特异性引物举行反响，然后用内切酶消化产物，按照酶切位点的消散与否来断定等位基因的点突变。ASA-PR不要内切酶消化。其根本原理是方案两个引物，其3端一个与野生型碱基配对，另一个与突变型碱基配对，别离与另共用引用引物构成反响体系。反响时野生型模板拦阻突变型引物的放大，反之亦然。末了不雅察电泳胶上扩增与否，即可直接断定等位基因的点突变范例野生型、杂合型或突变型。上述基因分型的DNA泉源一样平常接纳血样，但血样泉源不易，取样和运输历程操纵庞大。Tanigaara等5研究创造，重新发、口腔唾液、手指甲非血标本中提取DNA，固然所得到的DN

7、A量少，但也充足举行/，所得到的YP219基因分型结果与从血样提取的DNA举行YP219基因分型的结果同等。3YP219与药物及疾病的干系研究创造，YP219到场很多药物代谢,如S-美芬妥英、苯巴比妥、丙戊酸抗癫痫药，奥美拉唑、雷贝拉唑质子泵按捺剂，氯胍、氯二胍抗疟疾，甲苯磺丁脲落血糖药，丙米嗪、氯丙米嗪、阿米替林抗烦闷药，地西泮、去甲地西泮平静、安息药等。YP219酶活性存在多态性，因此差异的个别对药物代谢本领差异，产生的药物毒副作用及治疗结果差异。质子泵按捺剂PPI是治疗食管反流性疾并胃炎、消化性溃疡和幽门螺旋杆菌Hp熏染等疾病的药物。弱代谢者对第一代PPI(奥美拉唑、兰索拉唑和潘托拉唑)

8、的扫除率低，而强代谢者对第一代PPI扫除率高，致使其血药浓度高，抑酸结果好。而新一代PPI(埃索美拉唑和雷贝拉唑)对YP219基因多态性依靠校何兴祥等68别离比力了奥美拉唑、雷贝拉唑加阿莫西林和克拉霉素三联疗法治疗Hp熏染的疗效与YP219基因分型的干系,结果两组均能有用革除Hp，总的疗效差异无明显性。雷贝拉唑治疗组中，弱代谢型及强代谢型各基因型间Hp革除率未达统计学差异(P005)。奥美拉唑组中，弱代谢者对Hp革除率高，有统计学差异。上述研究表白，YP219基因多态性阐发有助于猜测PPI的疗效,决定革除Hp最适PPI治疗方案。环磷酰胺是一种免疫按捺剂、抗肿瘤药，其副作用与临床结果个别差异大。

9、环磷酰胺治疗狼疮肾炎中，YP219突变型等位基因纯合子与杂合子携带者产生卵巢成效早衰相对伤害度RR为0.10,95%可信区间为0.020.529。苯妥英钠是一种有用抗癫痫药，其在体内重要经YP219、YP29代谢。研究表白突变型等位基因纯合子携带者苯妥英钠代谢迟钝10。提示治疗癫痫患者中，该基因携带者，应赐与小剂量苯妥英钠，以淘汰药物不良反响的产生和药物资源的白费。西酰普兰是一种新型抗烦闷药，研究表白西酞普兰的药代动力学参数与YP219的基因型明显相干，而与给药周期、YP3A4按捺剂无关11。YP219弱代谢者对西酞普兰的代谢本领弱于强代谢者，YP219对西酞普兰代谢的影响存在基因剂量效应趋势

10、。氯胍和二氯胍为抗疟疾药，氯胍在体内经代谢转化成环氯胍而发挥其抗疟疾作用，anek等证明了氯胍代谢与YP219基因型严密相干。YP219酶活性除受YP219基因影响外，另有别的因素如其诱导剂利福平、苯巴比妥和地塞米松,按捺剂氟伏沙明、YP219底物，性别、疾并身材状态、吸烟等影响其活性。在E纯合子中,利福平对YP219的诱导作用比E杂合子的诱导作用强。服用苯妥英钠的患者在赐与氟伏沙明后,由于氟伏沙明按捺YP219而导致苯妥英代谢淘汰,苯妥英血药浓度上升。氟伏沙明还可按捺氯胍在体内活化。YP219除到场体内药物代谢外，还与某些疾病有关。比年来，国际上对YP219酶的多态性与某些疾病干系的研究，已

11、引起一些学者的留意。付良青等对中国康健人群和甲亢患者举行YP219遗传多态性的比力，创造两者YP219遗传多态性的在统计学上无差异。SeliKrtunay12对161名康健比较和37例先本性体系红斑狼疮SLE患者举行YP219阐发，两组P产生率在统计学上无差异SLE组、比较组P产生率别离为5.4%、3.7%，表白YP219基因多态性不克不及说明先本性体系红斑狼疮和甲亢患者易感性。陈静等13应用PR-RFLP对79例难治性烦闷症患者及107名正常比较者举行YP219基因多态性检测，并研究氟西汀归并小剂量利培酮治疗难治性烦闷症疗效与YP219基因多态性干系，结果表白患者与比较组间基因型及等位基因漫

12、衍差异无明显性，YP2l9基因多态性与氟西汀加小剂量利培酮治疗难治性烦闷症的疗效不相干，提示YP219基因不是影响利培酮对氟西汀增效作用的重要因素。固然如今没有公认的经过YP219酶代谢的前致癌物或致癌物，人们推测YP219遗传多态性大概与某些癌症的产生有关。ei-XingShi等14应用ASA-PR要领对372名康健比较和135例食管癌、148例胃癌、212例肺癌、112例膀胱癌患者举行P450219等位基因阐发，结果表白食管癌、胃癌、肺癌的P产生率明显高于正常比较组，P产生食管癌、胃癌、肺癌相对伤害度R别离为3.18、2.86、3.23；而膀胱癌的P产生率为4.5%，比正常组14.0%低,

13、R为0.288。也有雷同报道膀胱癌的P产生率明显低于正常比较组。Tsunka等对日本人的研究创造，P基因型的个别患肺鳞状细胞癌的伤害性升高。RddaPL等15研究创造P产生急性白血病相对伤害度为2.83,95%可信区间0.918.77。以上结果表白,YP219大概到场食管癌、胃癌、肺癌、急性白血病前致癌物的活化，膀胱癌致癌物的灭活。也就是说,YP219酶活性的低落增长患食管癌、胃癌、肺癌、急性白血病的伤害性，而患膀胱癌的伤害性相应落落。说明YP219对差异的器官及差异种类的肿瘤所起的作用差异。adelius等报道YP219与前线腺癌无关。dugnF等16运用半定量RT-PR要领检测乳腺癌构造及

14、相近正常构造RNA表达环境，创造两组均无RNA的表达。TsunediR等17创造在丙肝病毒阳性的肝癌中，有静脉侵占与无静脉侵占两组间YP219表达量有明显差异，提示YP219大概到场丙肝病毒阳性的肝癌生长。如今国表里学者对YP219多态性与肿瘤的干系研究不多，尚未阐发YP219到场肿瘤的形成、生长哪个环节，有待进一步研究。4YP219多态性分子生物机制S-美芬妥英羟化代谢呈二态漫衍，有强代谢者E和弱代谢者P之分，且弱代谢者产生率存在着显着种族差异。碧眼儿中P产生率为3%5%，东方人高达15%20%。且在同一人种因具有差异的遗传配景，其S-美芬妥英P表型漫衍也存在必然的差异。如在中国傣族人群和泰

15、国人群中P的产生率明显低落,险些靠近碧眼儿。YP219二态漫衍表型是由YP219基因的遗传多态性形成的。Blaisdell等18创造YP219至少存在14种突变基因，18种等位基因。YP219*21突变和YP219*32突变可以说明99%东方人的遗传多态性的弱代谢者的等位基因，YP219*2可以说明88%西方人的遗传多态性的弱代谢者等位基因。别的等位基因产生的频率很少。YP219*2突变机制是第5个外显子第681位的碱基产生变异GA，使得转录时在第5外显子的初始段丧失了一个包罗Sal限定性内切酶位点的40碱基对的片断，结果产生无活性的酶。YP219*3是第4外显子第636个碱基处碱基产生突变(

16、),使原来为色氨酸的暗码子变为停顿暗码子,导致卵白合成提早停顿,该卵白因缺乏血红素及底物结合区而无活性。YP219*4、YP219*5、YP219*6、YP219*7和YP219*8，重要机制是某一位点产生突变导致氨基酸产生代替，使得活性低落乃至失活19。YP219*9、YP219*10、YP219*11、YP219*12、YP219*13、YP219*14、YP219*15等位基因变异位点及其与酶活性之间的干系拜见表1。5预测YP219酶活性在人群漫衍中呈显着的遗传多态性，如今，对YP219表型和基因型多态性举行普及深化的研究。断定更多的由YP219催化的药物及进一步阐发其个别和种族差异的机

17、制，对引导临床公正用药，淘汰副作用，进步临床药物的治疗程度有紧张意义。YP219除了到场药物的代谢外，还与某些疾病尤其是肿瘤的产生有关。弄清YP219与肿瘤产生的机制，有助于进步个别肿瘤易感性的猜测程度，是以后困难的使命。【参考文献】1hang,DahlL,TybringG,etal.UsefeprazleasaprbedrugfrYP219phentypeinSedishauasians:parisnithS-ephenytinhydrxylatinphentypeandYP219gentypeJ.Pharagenetis,1995,5(6):358-363.2Kiura,IEiriI,ad

18、aY,etal.ReliabilityftheeprazlehydrxylatinindexfrYP219phentyping:pssibleeffetfage,liverdisease,andlengthftherapyJ.BrJlinPharal,1999,4(7):115-119.3HskinsJ,ShenfieldG,GrssAS,etal.nrdanebeteenprguanilphentypeandYP219gentypeinhineseJ.EurJlinPharal,2022，59(8-9):611-614.4Funk-Brentan,BequentL,LeneveuA,etal

19、.Inhibitinbyeprazlefprguaniletablis:ehanisftheinteratininvitrandpreditinfin-vivresultsfrthein-vitrexperientsJ.PharalExpTher,1997,2802：730-738.5TanigaaraY,KitaT,Hirn,etal.IdentifiatinfN-Aetyltransferase2andYP219Gentypesfrhair,bualellsabs,rfingernailsparedithbldJ.TherDrugnit,2001,23(4):341-346.6何兴祥,赵英

20、恒,郝元涛,等.YP219基因多态性对雷贝拉唑三联疗法革除幽门螺杆菌疗效的影响J.中华内科杂志,2022,43(1):13-15.7姜英杰,李瑜元,聂玉强,等.雷贝拉唑革除幽门螺杆菌疗效及其与YP219基因多态性的干系J.广州医学院学报,2022,32(3):22-25.8AndT,KatH,SugitN,etal.AparativestudynendspiulerhealingfeprazleversusrabeprazleithrespettYP219gentypidifferenesJ.DigDisSi,2022,50(9):1625-1631.9TakadaK,Arefayene,De

21、staZ,etal.ythreP450pharagenetisasapreditrftxiityandlinialrespnsetpulseylphsphaideinlupusnephritisJ.ArthritisRheu,2022,50(7):2202-2210.10齐晓涟，黄越，王育琴，等.苯妥英钠血药浓度与YP219基因多态性干系的研究J.中国新药杂志,2022,13(10):922-925.11余帮宁，陈国林，何楠，等.YP219基因多态性对西酞普兰药代动力学的影响J.中国药理通讯,2022,20(2):46-48.12SeliK,AtilaB,LiseB,etal.YP219gentypedesntrepresentagenetipredispsitininidipathisysteilupuserytheatsusJ.AnnRheuDis,1999,5(8):182-185.13陈静，陆峥，江三多,等.细胞色素P450酶1A2和219基因多态性与难治性烦闷症的关联阐发J.上海精力医学,2022,17(2):95-98.14ei-XingShi,Shu-Qinghen.Frequeniesfpretabli