前炎性细胞因子在抑郁症中的作用

1、前炎性细胞因子在抑郁症中的作用杨英杰;刘茂航;游芳馨;邱继红【摘要】Excessive expression of preinflammatory cytokines such as interleukin-1 and interleukin-6,interferon-Yand tumor necrosis factor-ahas been connected to depletion of serotonin in central nervous system and dysfunction of hypothala -mus-pituitary-adrenal axis in depres

2、sive patients,resulting in death of the neuronal cells and anhedonia;preinflammatory cytokines also have a synergistic effect on damage of central nervous system.Fortunately,antidepressants can reduce the levelof preinflammatory cytokines,and anti-inflammatory therapy can ameliorate depression,new a

3、ntidepressants combined anti-inflammatory drugs may have an important application in the treatment of depression.% 前炎性细胞因子如白细胞介素1、白细胞介素6、y干扰素和肿瘤坏死因子a等在 抑郁症中多表达增加,过度表达的前炎性细胞因子与中枢5-羟色胺损耗、下丘脑-垂 体-肾上腺轴的功能失调有关,促进神经细胞死亡,导致快感缺失;前炎性细胞因子间 还可协同作用加重损害中枢神经系统.抗抑郁药物可降低前炎性细胞因子水平,抗炎 治疗亦可改善抑郁,以抗炎药物为先导化合物的新药在抑郁症的治疗中有

4、重要的应 用前景.【期刊名称】 医学综述【年(卷),期】 2017(023)022【总页数】4页(P4393-4396)关键词】抑郁症;细胞因子;前炎性细胞因子;抗抑郁药 【作 者】杨英杰;刘茂航;游芳馨;邱继红【作者单位】重庆市精神卫生中心医务科,重庆400147;重庆市精神卫生中心医务 科,重庆400147;重庆市江北区疾病预防控制中心慢病免疫科,重庆400010;重庆市 精神卫生中心医务科,重庆400147【正文语种】中文【中图分类】R749抑郁症即心境障碍(抑郁发作)，是以持续情绪低落为主要特征的临床常见的精神障 碍，具有发作性高、残疾性高、死亡性高等的特点，给个人、家庭及社会带来极大

5、 负担。世界卫生组织调查指出全球至少有3.22亿人罹患抑郁症，抑郁症已成为15 29岁阶段人群自杀的第二大因素1。越来越多的基础和临床研究已证实免疫 系统在抑郁症等精神障碍中的作用。早在1984年，Kronfol等2就发现抑郁症患 者血液中白细胞总数和中性粒细胞百分比及绝对值增加，而淋巴细胞、单核细胞等 减少。抑郁症患者炎症通路也被激活，如趋化因子、黏附分子和细胞因子。有研究 者认为细胞因子可作为抑郁症的生物标志物3。细胞因子是由免疫活性细胞分泌 的具有调节免疫应答生物活性的信号分子，分为前炎性细胞因子和抗炎性细胞因子， 前炎性细胞因子如白细胞介素(interleukin,IL)1、IL-6、

6、Y干扰素(inter-feron- YFN-y )和肿瘤坏死因子a(tumor necrosis factor-a,TNF-a)等在抑郁症的病理生 理中有重要作用，日益受到研究者的关注。现就前炎性细胞因子在抑郁症中的作用 予以综述。IL-1可以启动多项免疫反应，如发热、前列腺素合成、中性粒细胞聚集和活化、T 细胞和B细胞的活化以及细胞因子的产生等4。抑郁症动物研究发现慢性温和刺 激所致的抑郁大鼠脾细胞产生IL-1的能力增强5IL包括IL-1a和IL-邛等11 种因子，其中IL-1a广泛表达于多种细胞，不需要任何加工即可被激活4,6;而 IL-邛则集中表达于骨髓细胞上4，需要模式识别受体的激活，

7、可能作为抑郁症革 新治疗的一个生物靶点7。研究显示，颞叶癫痫伴抑郁患者血浆中的IL-1P水平较颞叶癫痫不伴抑郁症患者及 健康者高，并与汉密尔顿抑郁量表得分呈正相关，提示高水平的IL-1P可能与抑郁 症相关8。Dahl等9研究发现抑郁症患者血中IL-1P较健康对照组显著升高。更 有直接证据显示IL-1P可导致抑郁：Huang等10发现脑室内注射IL-10后大鼠 可产生行为性抑郁。其可能的机制为：IL-1P可能通过激活海马神经干细胞上IL-1 受体I型，影响核因子KB信号转导通路，减少海马细胞增殖，进而导致抑郁症的 发生11。相反，小鼠IL-邛受体的缺失10、大脑IL-邛受体拮抗剂的转基因过 表达

8、12，则可抵抗应激相关海马神经再生性减少，使之不易发生抑郁症。也有研究显示抑郁症患者循环血、龈沟液中IL-P均较健康对照降低，提示抑郁症 患者免疫受到抑制，而脂多糖刺激后的抑郁症患者循环血中IL-P与无刺激的抑郁 症患者、健康对照组相比差异均无统计学意义，提示抑郁症患者细胞因子的产生基 本正常13。实际上，抑郁症患者体内抗炎性细胞因子与前炎性细胞因子同时激活。 抗炎性细胞因子包括IL-10、IL-1受体拮抗剂(IL-1 receptor antagonist,IL-1RA) 等，主要在免疫反应或炎症中发挥保护自身细胞的作用。研究显示，抑郁症患者血 中IL-1RA、IL-10等抗炎性细胞因子均较

9、健康对照组显著升高，故推测前炎性和 抗炎性细胞因子间的相互作用使抑郁症患者的免疫系统处于平衡状态10。IL-6主要由单核巨噬细胞、辅助性T细胞2产生，有刺激肝细胞合成急性期蛋白 的作用，一般参与炎症反应。长期追踪发现血中IL-6水平较高者发生常见精神障 碍的可能性更大14，抑郁症患者血中IL-6显著升高9。Valkanova等15过对 纵向研究进行系统性回顾和荟萃分析以调查升高的炎性标志物是否增加抑郁的风险， 结果发现升高的C反应蛋白、IL-6与随后发生的抑郁症状显著相关。何军等16 也发现抑郁症患者血清 IL-6 水平高于健康对照，而轻度抑郁症患者血清 IL-6 水平 高于重度抑郁症患者，说

10、明血清中IL-6水平与抑郁严重程度不成正比。Rudolf等 17发现非典型抑郁症患者血中 IL-6 较对照组明显增加，而在典型抑郁症患者中 并没有类似的增加。在使用常规抗抑郁药后 IL-6 显著下降，并且与正常水平无明 显差别9，与其他学者的研究结果类似：王渊铭等18对急性冠状脉综合征伴抑 郁患者采用舍曲林联合常规内科治疗方式后发现其汉密尔顿抑郁量表评分、血清 IL-6均显著低于仅采用常规内科治疗方法的对照组。Horowitz等19将海马祖细 胞暴露于IL-1P引起的炎性环境中，进而使用4种单胺类抗抑郁药物干预，结果 发现文拉法辛可以降低 IL-6 水平。研究显示20 , IL-6是下丘脑-垂

11、体-肾上腺轴的强烈刺激物，过度激活的下丘脑- 垂体-肾上腺轴导致皮质醇大量分泌，而皮质醇的受体主要分布于海马、杏仁核、 前额叶等情绪认知调节脑区和环路，长期高水平的皮质醇会对这些脑区产生神经毒 性作用，导致其结构和（或）功能异常，使其情感调节功能紊乱，进而导致抑郁症的 发生，而抗抑郁药物可以下调IL-69,19。研究显示，抑郁症患者增加的炎性因子 可能与其对常规治疗反应较差有关21，对传统抗抑郁药疗效反应差的抑郁症患者 确实也存在血浆 IL-6 水平的升高22，而抗抑郁药物联合塞来昔布较单用抗抑郁 药效果更好23，进一步证实了免疫系统与抑郁症的密切关系。Schmidt等24对抑郁症患者血浆中多

12、种细胞因子进行了检测，发现其INF-y较 健康对照组显著升高。马敬和王宁25 发现首发未治疗的抑郁患者血清IFN-y水平 高于对照组。Dahl等9也发现抑郁症患者血中INF-y等前炎性细胞因子较健康对 照组显著升高，而抗抑郁药可下调 INF-y 水平至正常水平。袁超和罗勇军26还对 特殊人群（急进高原者）血清炎性细胞因子与抑郁发生的关系进行了研究，发现高原 抑郁者血清中IFN-y、TNF-a显著高于高原无抑郁组，且IFN-y、TNF-a水平与 急进高原者抑郁程度呈正相关，提示环境变化对免疫系统功能有一定影响。姜洁等 27则对青年首发抑郁症患者血清细胞因子进行了研究，发现病程在半年以内者血 清I

13、FN-Y与精神性焦虑呈负相关；半年至2年者血清IFN-Y与入睡困难、早醒、 工作和兴趣呈负相关，而与躯体性焦虑呈正相关；2年以上者血清IFN-y与忧郁情 绪、阻滞呈正相关，提示细胞因子在不同病程可能参与青年首发抑郁的发生、发展 研究显示，IFN-y等炎性因子可通过结合5-羟色胺(serotonin,5-HT)受体或激活吲 哚胺-2,3二氧化酶，促进5-HT的前体即色氨酸的代谢，进而降低5-HT水平，而 低水平的5-HT正是目前公认的抑郁症的发病假说之一28。文献也显示，抑郁症患者循环血、龈沟液中IFN-y均与健康对照无明显差异，提 示抑郁症患者的部分免疫功能基本正常13。而仇剑崟等29发现首发

14、未治女性抑 郁症血清中IFN-y显著低于健康对照，且防御方式退缩与INF-y呈显著负相关， 提示女性抑郁症患者的应激相关免疫反应受到抑制，心理防御可能在其中起一定作 用。女性有着特殊的生理结构和心理过程，可能与免疫系统功能有一定关系。临床 中女性抑郁症患者多于男性，在进行相关免疫系统的研究时还需考虑性别、心理因 素。TNF-a是一种由多核巨细胞产生的相关分子质量为17 000的分泌蛋白，可诱导 IL、IN F等的生成和释放，可致炎症的级联放大反应。文献报道，抑郁症患者血浆 TNF-a水平显著升高24。在强迫游泳实验和悬尾实验中，注射TNF-a后的小鼠 可出现抑郁样行为，使用抗TNF-a抗体可以

15、逆转这种抑郁性行为，且与野生小鼠 相比，TNF-a敲除小鼠表现出的抑郁样行为并不明显30。在动物模型中发现依 拉西普(可抑制TNF)可以减少抑郁样行为31，抗TNF-a等免疫抑制治疗也可以 改善炎症性肠病患者的抑郁症状32。此外，对伴有高炎性水平的难治性抑郁症患 者，抗TNF-a也可以减少其抑郁症状、改善睡眠33。研究还发现，相对于单纯 注射盐水、脂多糖或实施慢性温和刺激的小鼠，联合低剂量的脂多糖和慢性温和刺 激的小鼠可产生抑郁样症状，其血清皮质酮和TNF-a也有所升高，且海马的犬尿 氨酸/色氨酸比值和TNF-a基因表达均显著升高，而丙咪嗪或Pentoxyphylline（抗TNF-a）可减少

16、行为学、神经生化的改变及降低TNF-a基因 的表达，提示应激/抑郁症状与免疫炎性通路间的关系34。事实上，动物研究显示慢性不可预见刺激所致的抑郁小鼠前额叶内皮质TNF-a mRNA表达被激活，增加的TNF-a可上调生理状态时低表达的吲哚胺-2,3二氧化 酶，同样促进色氨酸的代谢，从而降低5-HT水平，诱发或加重抑郁症35。TNF-a还可通过胱天蛋白酶相关通路诱导细胞凋亡，可能对抑郁症产生有重要作 用36。临床常用抗抑郁药物可使TNF-a减少：舍曲林、帕罗西汀可显著减少T 淋巴细胞释放TNF-a37。西酞普兰、盐酸氟西汀均可抑制小胶质细胞分泌TNF- a,其中西酞普兰可能通过抑制丝裂原活化蛋白激

17、酶途径对小胶质细胞发挥免疫抑 制作用38。进一步研究发现TNF-a单克隆抗体英利昔单抗在抗炎的同时也表现 出了显著的抗抑郁作用39。血清TNF-a水平还与抑郁情绪、工作兴趣和爱好、血清甲状腺素呈负相关，提示 TNF-a可能参与抑郁的病理生理过程，还与甲状腺激素水平有一定关系40。TNF-a抑制剂/拮抗剂能有效缓解患者及动物模型的抑郁样病态行为。 细胞因子假说是抑郁症发病机制的重要假说之一，而前炎性细胞因子如 IL-1、IL-6 IFN-y和TNF-a等与抑郁症的发病密切相关，其可能的机制为：过度表达的前炎 性细胞因子与中枢5-HT的损耗、下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能失调、小胶质细胞 的激活以及

18、脑的结构改变有关41，可促进神经细胞死亡，导致快感缺失等42。IL-1P和IL-6还可协同作用加重损害中枢神经系统43。抗抑郁药物可降低前炎性 细胞因子水平，抗炎性药物又会影响抑郁症的治疗。由此可见，抑郁症中的炎症调 控失调涉及多系统的相互作用，也体现出抑郁症“心身共病”的特点44。然而， 目前免疫调节异常在抑郁症发生、发展方面的作用并不清楚，进一步探索其有关作用和机制，可能为未来诊断抑郁症、研发抗抑郁新药提供一个新的平台和研究方向。【相关文献】World Health Organization. Depression and other common mental disorders:Glo

19、bal health estimatesEB/OL(2017-02-23)2017-06-05 HYPERLINK /iris/bitstream/10665/254610/1/WHO-MSD-MER-2017.2-eng.pdfua=1 /iris/bitstream/10665/254610/1/WHO-MSD-MER-2017.2-eng.pdfua=1.Kronfol Z，Turner R，Nasrallah H，et alLeukocyte regulation in depression and schizophreniaJPsychiatry Res，1984，13(1)：13-

20、18.Lichtblau N，Schmidt FM，Schumann R，et alCytokines as biomarkers in depressive disorder:Current standing and pros-pectsJ Int Rev Psychiatry，2013，25(5)：592-603Dinarello CA.A clinical perspective of IL-1 beta as the gatekeeper of inflammationJ.Eur J Immunol，2011，41(5)：1203-1217.Kubera M，Symbirtsev A，

21、Basta-Kaim A，et alEffect of chronic treatment with imipramine on interleukin 1 and interleukin 2 production by splenocytes obtained from rats subjected to a chronic mild stress model of depressionJ Pol J Pharmacol，1996， 48(5)：503-506.van de Veerdonk FL，Netea MGNew insights in the immunobio-logy of I

22、L-1 family membersJFront Immunol，2013，4：167-178.Ellul P，Boyer L，Groc L，et alInterleukin-1b-targeted treatment strategies in inflammatory depression:Toward personalized careJ Acta Psychiatr Scand，2016， 134(6)：469-484.Vieira EL, de Oliveira GN , Lessa JM , et al. In terleuk in-1p plasma levels are ass

23、ociated with depression in temporal lobe epilepsyJEpilepsy Behav，2015，53： 131-134.Dahl J，Ormstad H，D Aass HC，et al.The plasma levels of various cytokines are increased during ongoing depression and are reduced to normal levels after recoveryJ.Psychoneuroendocrino，2014，45：77-86.Huang QJ , Jia ng H ,

24、Hhao XL , et al . Brain IL-邛 was in volved in reserp in e-i nduced behavioral depression in ratsJ.Acta Pharmacol Sin，2004，25(3)：293-296.Koo JW , Duman RS . IL-1p is an essential mediator of the antineurogenic and anhedonic effects of stressJ.Pnas，2008，105(2)：751-756.Goshen I，Kreisel T ， Ben-Menachem

25、-Zidon O，et al.Brain interleukin-1 mediates chronic stress-induced depression in mice via adrenocortical activation and hippocampal neurogenesis suppressionJ . Mol Psychiatry，2008，13(7)：717-728.Solis ACO，Marques AH，Dominguez WV，et al.Evaluation of periodontitis in hospital outpatients with major dep

26、ressive disorder.A focus on gingival and circulating cytokinesJBrain Behav Immun，2016，53：49-53.Kivimaki M, Shipley MJ , Batty GD , et al. Lon g-term in flammati on in creases risk of common mental disorder:A cohort studyJMol Psychiatry，2014，19(2)：149-150.Valkanova V，Ebmeier KP，Allan C.CRP,IL6 and de

27、pression:A systematic review and meta-analysis of longitudinal studiesJ.J Affect D iso rd ， 2013 ， 150(3)：736-744 .何军，毕斌罗洁，等血清IL-6水平在首发抑郁症患者中检测价值研究J.国际检验医学杂 志,2016,37(21):2978-2982.Rudolf S，Greggersen W，Kahl KG，et al.Elevated IL-6 levels in patients with atypical depression but not in patients with

28、typical depressionJ.Psychiatry Res，2014， 217(1/2)：34-38.王渊铭，陈德，王蕊，等抗抑郁治疗对急性冠脉综合征伴抑郁患者炎性因子及生活质量的影响J. 国际检验医学杂志,2017,38(10):1365-1367.Horowitz MA，Wertz J，Zhu D，et al.Antidepressant Compounds Can Be Both Pro- and Anti-Inflammatory in Human Hippocampal CellsJ.Int J Neuropsychopharmacol， 2015，18(3)：1-9.Pa

29、panicolaou DA，Wilder RL，Manolagas SC，et al.The pathophysiologic roles of interleukin-6 in human diseaseJ.Ann Intern Med，1998，128(2)：127-137.Lanquillon S，Krieg JC，Bening-Abu-Shach U，et al.Cytokine production and treatment response in major depressive disorderJ . Neuropsychopharmacology ， 2000， 22(4)：

30、370-379.Maes M，Bosmans E，De Jongh R，et al.Increased serum IL-6 and IL-1 receptor antagonist concentrations in major depression and treatment resistant depressionJ . Cytokine ， 1997 ， 9(11)：853-858.Na KS，Lee KJ，Lee JS，et al.Efficacy of adjunctive celecoxib treatment for patients with major depressive

31、 disorder:A meta-analysisJ.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2014，48：79-85.Schmidt FM，Lichtblau N，Minkwitz J，et al.Cytokine levels in depressed and nondepressed subjects,and masking effects of obesityJ . J Psychiatr Res，2014，55：29-34.马敬，王宁女性抑郁症患者血清激素与细胞因子表达研究J.医学与哲学，2015,36(11B):51-53.袁超,罗勇军

32、急进高原人群血清炎性细胞因子改变及抑郁发生情况分析J/CD中国医学前沿杂 志(电子版),2017,9(4):27-30.姜洁，张捷，尹科，等青年首发抑郁症患者血清IFN-y、IL-4、TGF-门、IL-8、IL-17水平检测及 分析J.国际检验医学杂志，2017,38(6):729-731.Gleason OC ， Yates WR，Philipsen MA，et al.Plasma levels of citalopram in depressed patients with hepatitis CJ . Psychosomatics ， 2004 ， 45(1)：29-33.仇剑崟，谢斌，

33、王祖女性抑郁症血清细胞因子水平及其与生活事件、防御方式的关系J.中国神经 精神疾病杂,2008,34(8):460-462.Kaster MP，Gadotti VM，Calixto JB，et alDepressive-like behavior induced by tumor necrosis factor-a in miceJ. Neuropharmacol , 2012 , 62(1) : 419-426.Krugel U, Fischer J , Radicke S , et al . Antidepressant effects of TNF-a blockade in an an

34、imal model of depressionJ . J Psychiatr Res，2013，47(5):611-616.Horst S，Chao A，Rosen M，et al.Treatment with immunosuppressive therapy may improve depressive symptoms in patients with inflammatory bowel diseaseJ.Dig Dis Sci， 2015，60(2):465-470.Weinberger JF，Raison CL，Rye DB，et al.Inhibition of tumor n

35、ecrosis factor improves sleep continuity inpatients with treatment ersistant depression and high inflammationJ.Brain Behav Immun，2015，47:193-200.Elgarf AS，Aboul-Fotouh S，Abd-Alkhalek HA，et al.Lipopolysaccharide repeated challenge followed bychronic mild stress protocol introduces a combined model of

36、 depression in rats:Reversibility by imipramine and pentoxifyllineJ .Pharmacol Biochem Behav，2014，126:152-162.Liu Ym，Shen JD，Xu LP，et al.Ferulic acid inhibits neuro-inflammation in mice exposed to chronic unpredictable mild stressJ.Int Immunopharmacol，2017，45:128- 134.Varfolomeev EE，Ashkenazi A.Tumor necrosis factor:An apoptosis JuNKie?J.Cell， 2004，116(4):491-497.Taler M，Gil