万古霉素中国专家共识课件

1、万古霉素2011 中国专家共识1万古霉素2011 中国专家共识1内容共识背景及概述1药理学及血药监测2微生物学及药敏3MRSA诊治4使用疗程52022/9/28内容共识背景及概述1药理学及血药监测2微生物学及药敏3MRS背景院内感染革兰阳性菌上升，MRSA引人注目治疗MRSA依然首选万古万古历经半个世纪，东方链霉菌产生的活性成分 (1956年)，FDA批准使用 (1958年)全球仅9株金葡菌耐药，被誉抗生素最后一道防线2022/9/28背景院内感染革兰阳性菌上升，MRSA引人注目2022/9/2背景中国新药与临床杂志发起，专家起草制定本共识抗感染专家翁心华及临床药理学家黄仲义牵头27名专家历时

2、一年策划组织，3次专家集体讨论2022/9/28背景中国新药与临床杂志发起，专家起草制定本共识2022/9/万古霉素：概述属于三环糖肽类抗生素，有一定抗生素后效应时间依赖性抗菌药（PAE12h）疗效与给药间隔内浓度大于MIC时间(TMIC)有关最佳杀菌浓度为45倍MIC (AUC0-24/MIC400时，可使细菌清除)现临床应用的是高效液相层析技术纯化产品万古霉素含量不低于95% ，发酵中其他杂志4%，为乳白色冻干粉针，溶解后为透明溶液。 输注速率5 mg/mL静脉输注至少滴注1h，或最大输注速率应10mg/min稳定性室温(1至30)下保存，配制后的溶液应尽早使用，若必须保存，则可保存于室温

3、、冰箱内，在24小时内使用2022/9/28万古霉素：概述属于三环糖肽类抗生素，有一定抗生素后效应时间依万古霉素专家共识共识背景及概述1药理学及血药监测2微生物学及药敏3MRSA诊治4使用疗程52022/9/28万古霉素专家共识共识背景及概述1药理学及血药监测2微生物学及万古霉素吸收、分布、代谢、消除过程吸收(生物利用度) A腹腔注射：38%口服：几乎不吸收代谢 M体内基本不代谢分布 D蛋白结合率：30%-55%各体液分布广泛(除脑脊液外)表观分布容积：0.2-1.25L/kg脑膜无炎症：0-4mg/L脑膜有炎症：6.4-11.1mg/L消除 E肾清除率为1.091.37 mL/(kgmin)

4、90%以原型经肾清除，微量经胆汁消除普通血透与腹透均不能清除消除半衰期(h)正常肾功能儿童早产儿肾衰4-65-114.3-21.6延长2022/9/28万古霉素吸收、分布、代谢、消除过程吸收(生物利用度) A万古霉素药物相互作用 不得合用氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性溶液等碱性药物二甲双胍、曲司氯铵等经肾小管排泄或排泄阳离子药物慎用：利尿剂、氨基糖苷类等具有肾损害的其他药物由于万古霉素能增强神经肌肉阻断作用，故当与雷库溴铵等阻断剂合用时应调整阻断剂剂量万古霉素与华法林合用时会影响凝血酶原时间，增大出血危险，万古霉素使华法林作用增强45%2022/9/28万古霉素药物相互作用 不得合用

5、2022/9/26万古霉素药物相互作用药物名称临床症状及处置方法机理及危险因素全身麻醉药硫喷妥钠等同时给药时可出现红斑、组胺样潮红、过敏反应等副作用在全身麻醉开始前1小时停止静滴本药机理：全身麻醉有致过敏释放组胺的作用，本品也有释放组胺作用，但其相互作用的机理不明有肾毒性和耳毒性的药物氨基糖苷类抗生素阿米卡星、妥布霉素等含铂抗肿瘤药物顺氯氨铂等可引起肾功能、听觉的损害及加重，所以应避免连用，若必须合并用药应慎重给药机理：两种药物均有肾毒性和耳毒性其相互作用的机理不明危险因素：肾功能损害、老年及长期用药患者有肾毒性药物两性霉素环孢菌素可引起肾功能的损害及加重所以应避免连用，若必须合并用药应慎重给

6、药机理：两种药物均有肾毒性其相互作用的机理不明危险因素：肾功能损害、老年及长期用药患者2022/9/28万古霉素药物相互作用药物名称临床症状及处置方法机理及危险因素万古霉素作用机制万古霉素：抑制细胞壁的合成1万古霉素：影响细胞膜的通透性1万古霉素：抑制细菌浆内RNA合糖体 (mRNA)THFA (四氢叶酸)DHFA (二氢叶酸)细菌细胞302022/9/28万古霉素作用机制万古霉素：抑制细胞壁的合成1万古霉素：影响细万古霉素给药剂量与调整肾功能正常患者：1520mg/kg，静脉滴注每12h一次 不同肾功能状态患者万古霉素给药间歇推荐肾功不全肌酐清除率(ml/min)万

7、古霉素给药间歇正常501g Q12H轻度20500.5g Q12-24H中度10190.5g Q2448H重度10 mg/L，峰浓度50 mg/L现有证据不支持通过监测万古霉素峰浓度来降低肾毒性发生率 2022/9/28万古霉素血药浓度监测-不需常规监测合用其他耳、肾毒性药物的患血谷浓度过低（10mg/L）与万古中介出现有关MIC400, 细菌清除MIC2mg/L时，难以达到AUC0-24/MIC400, 建议换药2022/9/28血谷浓度过低（4mg/LVAN-3-20111017-049万古霉素对革兰阳性菌耐药变迁及对临床治疗影响细菌主要发现MVRSA:万古霉素耐药金黄色葡萄球菌VISA:

8、万古霉素中介敏感金黄色葡萄球菌HVRSA:万古霉素异质性耐药金黄色葡萄球菌(HETERO-VRSA)各国判断金黄色葡萄球菌万古霉素耐药折点不完全相同:美国CLSI2006 年的新标准规定MIC16 G/ML为耐药,48 G/ML 为中介,2 G/ML为敏感英国BSAC 及瑞典SRAG 标准,MIC8 G/ML即为耐药万古霉素敏感性下降的金黄色葡萄球菌分为3种: 19VRSA:万古霉素耐药金黄色葡萄球菌VISA:万古霉素中介hVRSA 是指亲代菌株对万古霉素敏感,但含有对万古霉素中介甚至完全耐药的亚克隆,出现频率为10-6或以上,可用万古霉素选择平板筛选出来,并且在无抗生素的培养基上连续培养9

9、d以上耐药性保持稳定 。hVRSA 是在万古霉素药物平板上反复筛选出来的亚克隆,存在体外诱导的因素, 大部分hVRSA 是通过回顾性研究发现的,其临床意义仍不明确。美国CDC规定hVRSA 目前仅用于实验室研究,结果不作为临床报告。2022/9/28hVRSA 是指亲代菌株对万古霉素敏感,但含有对万古霉素中介万古霉素专家共识共识背景及概述1药理学及血药监测2微生物学及药敏3MRSA诊治4MRSA诊治4使用疗程52022/9/28万古霉素专家共识共识背景及概述1药理学及血药监测2微生物学及MRSA感染治疗MRSA诊治儿科其他骨关节感染感染性心内膜炎皮肤及软组织感染中性粒细胞减少伴发热中枢神经系统

10、感染血流感染肺炎2022/9/28MRSA感染治疗MRSA诊治儿科其他中性粒细胞减少伴发热中枢经验性抗MRSA治疗指征一、社区获得性肺炎 (CAP)其他：当地检出率高、有MRSA感染或定植病史、与感染患者有密切接触史 静脉毒瘾 从事身体密切接触的某些体育运动的运动员 (如：橄榄球)群聚/不健康的生活方式如军营中的士兵、监狱中的犯人免疫功能低下或罹患多种严重基础疾病流感并发细菌性肺炎重症肺炎，且影像学呈现坏死性肺炎危险因素GRAFFUNDER EM，VENEZIA RA. Risk factors associated with nosocomial methicillin-resistant

11、Staphylococcus aureus (MRSA) infection including previous use of antimicrobials J. J Antimicrob Chemother, 2002, 49(6):999-1005. 万古霉素临床应用中国专家共识（2011版） J. 中国新药与临床杂志, 2011, 30(8): e561-573. 2022/9/2823经验性抗MRSA治疗指征一、社区获得性肺炎 (CAP)其他经验性抗MRSA治疗指征二、医院获得性肺炎 (HAP)其他：当地检出率高、有MRSA感染或定植病史、与感染患者有密切接触史 严重脓毒症或脓毒症休

12、克 下呼吸道分泌物涂片镜检见到革兰阳性球菌 近3月内接受抗菌药物治疗史 机械通气治疗5天年龄65岁 长期住院特别是长期住ICU，或来自护理院者，或近90天曾住院2次以及在门诊接受化疗、透析和伤口处理者 危险因素具备2项危险因素者经验性抗MRSA治疗的指征更强万古霉素临床应用中国专家共识（2011版） J. 中国新药与临床杂志, 2011, 30(8): e561-573. PEA F，VIALE P. The Antimicrobial therapy puzzle: could pharmacokinetic-pharmacodynamic relationships be helpful

13、in addressing the issue of appropriate pneumonia treatment in critically ill patients? J. Clin Infect Dis, 2006, 42(12): 1764-1771.2022/9/28经验性抗MRSA治疗指征二、医院获得性肺炎 (HAP)其他三、PRSPPRSP=青霉素耐药的肺炎链球菌青霉素MIC4mg/ml时对内酰胺类严重过敏者如果存在PRSP风险(如发病前3个月内用过抗生素)住院(包括住ICU)的重症CAP患者治疗指征经验性抗MRSA治疗耐药肠球菌肺炎的指征：万古霉素仅可用于内酰胺酶阳性、青霉素

14、耐药的粪肠球菌确诊者，但此种情形很少见 万古霉素临床应用中国专家共识（2011版） J. 中国新药与临床杂志, 2011, 30(8): e561-573. 2022/9/28三、PRSPPRSP=青霉素耐药的肺炎链球菌青霉素MIC4MRSA感染治疗用药万古霉素治疗肺炎特别是HAP(含VAP)要求谷浓度达到15mg/l20mg/l肾功能正常者给药剂量15-20mg/kg q8-12h感染类型治疗类型推荐CAP经验性联合MSSA敏感药物*直至鉴定为MRSA时改用万古霉素PRSP(分离率10%)目标性肺炎链球菌青霉素MIC4mg/l，不作为经验性治疗HAP经验性适用于近3月内未使用过糖肽类药物者目

15、标性MRSA对万古霉素MIC2 mg/L者*敏感药物=苯唑西林、双氯西林、头孢唑啉等2022/9/28MRSA感染治疗用药万古霉素治疗肺炎特别是HAP(含VAP)MRSA感染治疗MRSA诊治儿科其他骨关节感染感染性心内膜炎皮肤及软组织感染中性粒细胞减少伴发热中枢神经系统感染血流感染肺炎2022/9/28MRSA感染治疗MRSA诊治儿科其他中性粒细胞减少伴发热中枢血流感染的经验治疗：成人感染类型治疗推荐危及生命的血流感染(无明显病灶)抗假单胞菌碳青霉烯类抗假单胞菌氨基糖苷类联合第三、四代头孢菌素哌拉西林/他唑巴坦或替卡西林/克拉维酸疑MRSA：加用万古霉素疑VRE：加用利奈唑胺或奎努普汀/达福普

16、汀静脉导管相关血流感染万古霉素达托霉素如免疫功能缺陷 (烧伤或粒细胞缺乏)万古霉素联合抗假单胞菌第三代头孢菌素 或抗假单胞菌青霉素、碳青霉烯类、第三代头孢菌素联合抗假单胞菌氨基糖苷类2022/9/28血流感染的经验治疗：成人感染类型治疗推荐危及生命的抗假单胞菌血流感染的经验治疗：成人病原治疗非复杂性血流感染应给予至少2周万古霉素或达托霉素6 mg/kg qd静脉滴注复杂性血流感染依据感染的严重程度，建议疗程4-6周可应用达托霉素 8-10 mg/kg qdMRSA血流感染不推荐在万古霉素加用庆大霉素或利福平应进行临床评估明确感染源和感染程度，并对其他部位感染进行清除和/或清创推荐起始血培养阳性

17、2-4天后再行血培养，而后根据需要进行，以明确血流感染是否清除推荐对所有血流感染成人患者行超声心动图检查以明确有否合并心内膜炎Liu C, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children. CID 2011:52(3):e18-e55.万古霉素临床应用中国专家共识（2011版） J.

18、中国新药与临床杂志, 2011, 30(8): e561-573. 2022/9/28血流感染的经验治疗：成人病原治疗非复杂性血流感染Liu C,MRSA感染治疗MRSA诊治儿科其他骨关节感染感染性心内膜炎皮肤及软组织感染中性粒细胞减少伴发热中枢神经系统感染血流感染肺炎2022/9/28MRSA感染治疗MRSA诊治儿科其他中性粒细胞减少伴发热中枢神经外科围手术期预防性治疗MRSA手术类型普通清洁手术创伤或植入物手术头孢唑林1.0g切皮前1小时内静脉应用MRSA高发病区万古霉素1.0g切皮前1小时内静脉应用2022/9/28神经外科围手术期预防性治疗MRSA手术类型普通清洁手术创伤或中枢神经系统

19、MRSA感染的治疗MRSA导致CNS感染常是神经外科操作的并发症常与邻近的感染灶相关菌血症以及感染性心内膜炎血行传播的并发症中枢神经系统MRSA感染可选择抗生素非常有限 MRSA多重耐药许多抗生素不能透过血脑屏障以达到治疗浓度目前针对中枢神经系统MRSA感染无RCT研究万古霉素一直是首选药物经验治疗 ：选用第3代、第4代头孢菌素或美罗培南联合万古霉素2022/9/28中枢神经系统MRSA感染的治疗MRSA导致CNS感染常是神经中枢神经系统MRSA感染的治疗感染类型首选治疗替代治疗脑膜炎静脉万古霉素治疗2周万古霉素联合利福平600mg/d或300-450mg bid利奈唑胺600mg PO或IV

20、 bidTMP-SMX 5mg/kg IV q8-12h脑脓肿、硬膜下积脓和硬脊膜下脓肿评估后进行外科切除脓肿或脓肿引流万古霉素 IV 4-6周万古霉素联合利福平600mg/d或300-450mg bid细菌性海绵窦或静脉窦栓塞外科评估手术切除和引流感染源或脓肿万古霉素 IV 4-6周万古霉素联合利福平600mg/d或300-450mg bid小儿患者万古霉素中枢神经系统分流管感染：推荐拔管，重复多次脑脊液培养阴性时，考虑重新置管2022/9/28中枢神经系统MRSA感染的治疗感染类型首选治疗替代治疗脑膜炎MRSA感染治疗MRSA诊治儿科其他骨关节感染感染性心内膜炎皮肤及软组织感染中性粒细胞减

21、少伴发热中枢神经系统感染血流感染肺炎2022/9/28MRSA感染治疗MRSA诊治儿科其他中性粒细胞减少伴发热中枢中性粒细胞缺乏伴发热定义发热：单次口温测定38.3或体温38.0持续超过1小时中性粒细胞缺乏：ANC0.5109/L或预期以后48小时减至0.5109/L经验性治疗原则对于预期中性粒细胞缺乏的时间较长(7天)或严重中性粒细胞缺乏(ANC100细胞/mm3)和/或存在明显的内科合并病，如低血压、肺炎、新发腹痛或神经系统变化的高危患者，应尽早住院进行经验性抗感染治疗经验性抗感染治疗首选抗革兰氏阴性杆菌广谱抗生素ANC=中性粒细胞减少2022/9/28中性粒细胞缺乏伴发热定义ANC=中性

22、粒细胞减少2022/9/MRSA经验性治疗指征任一部位的皮肤或软组织感染 临床疑有严重导管相关感染(例如经导管输液时发冷或寒颤和导管出入部位周围蜂窝织炎) X线摄片检查确认的肺炎 严重黏膜炎，尤其是应用氟喹诺酮类药物预防 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植 在最终鉴定和敏感性检测结果出来前，血培养革兰氏阳性细菌阳性 血液动力学不稳定或有其他严重脓毒症证据 治疗指征FREIFELD AG, BOW EJ, SEPKOWITZ KA., et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in

23、neutropenic patients with cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of AmericaJ. Clin Infect Dis, 2011, 52(4): 427431. 2022/9/28MRSA经验性治疗指征任一部位的皮肤或软组织感染 临床疑有严发热和中性粒细胞缺乏期间调整抗菌药物的选择 革兰阳性菌感染部位和/或分离出MRSA应加用抗MRS药物中性粒细胞缺乏伴发热患者初始应用标准剂量的抗革兰氏阴性菌广谱抗生素治疗后血液动力学仍不稳定者，应扩大抗菌谱，包括覆盖耐药革兰氏阴性、革兰氏阳性和厌氧细菌及真菌

24、在内的抗菌药物，此时可以选用抗MRS药物FREIFELD AG, BOW EJ, SEPKOWITZ KA., et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of AmericaJ. Clin Infect Dis, 2011, 52(4): 427431. 2022/9/28发热和中性粒细胞缺乏期间调整抗菌药物的选择 革兰阳性菌感染

25、部MRSA感染治疗MRSA诊治儿科其他骨关节感染感染性心内膜炎皮肤及软组织感染中性粒细胞减少伴发热中枢神经系统感染血流感染肺炎2022/9/28MRSA感染治疗MRSA诊治儿科其他中性粒细胞减少伴发热中枢骨关节感染一、化脓性骨髓炎抗菌治疗前先留取相应标本送细菌培养以尽早明确病原菌和药敏结果尽早开始抗生素经验治疗，根据患者个体情况可选择胃肠外、口服或先胃肠外继以口服应同时进行外科清创去除死骨或异物，但通常不需外科处理治疗MRSA骨髓炎的疗程至少8周经验治疗初始推荐后续治疗化脓性骨髓炎80%为金葡菌万古霉素1.0 q12h或达托霉素6mg/kg qd静脉滴注复方磺胺甲噁唑2片bid首剂加倍联合利福

26、平600mg qd、 利奈唑胺600mg bid或 克林霉素600mg tid口服可在上述抗生素的基础上加用利福平口服2022/9/28骨关节感染一、化脓性骨髓炎抗菌治疗前先留取相应标本送细菌培骨关节感染二、化脓性关节炎治疗需全身应用抗菌药物，并予以关节引流应尽早予以经验治疗需先抽取关节腔渗出液或脓液进行涂片革兰染色及细菌培养依据革兰染色结果、年龄及危险因素选用抗菌药物革兰染色阳性经验治疗选用的抗菌药物应覆盖金葡菌和链球菌属化脓性关节炎的抗感染治疗，参考骨髓炎建议疗程3-4周LIU C, BAYER A, COSGROVE SE, et al. Clinical practice guidel

27、ines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and childrenJ. Clin Infect Dis, 2011, 52(3): e18-55. 2022/9/28骨关节感染二、化脓性关节炎治疗需全身应用抗菌药物，并予以关骨关节感染三、人工装置相关骨关节感染类型初始推荐后续治疗早发(3周者及时清创并移除装置脊柱植入物感染早发感染(放置植入物后30天)移除人工装置部

28、分病例可联合或不联合利福平，特别是不能移除装置时Liu C, et al. Clinical Practice Guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the Treatment of Methicillin-Resistant Staphylococcus Aureus Infections in Adults and Children. CID 2011:52(3): e18-55. 2022/9/28骨关节感染三、人工装置相关骨关节感染类型初始推荐后续治疗早MRSA感染治疗MRSA诊治其他骨关节感染感染性心

29、内膜炎皮肤及软组织感染中性粒细胞减少伴发热中枢神经系统感染血流感染肺炎2022/9/28MRSA感染治疗MRSA诊治其他中性粒细胞减少伴发热中枢神经MRSA感染性心内膜炎药物选择*首先对血，伤口，导线，埋藏部位及泵尽可能做培养类型首选治疗备选治疗自体瓣膜感染性心内膜炎瓣膜病或先天性心脏病（葡萄菌20-30%）(非静脉吸毒者)青霉素、氨苄西林、萘夫西林或苯唑西林+庆大霉素万古霉素+庆大霉素自体瓣膜感染性心内膜炎(静脉吸毒者)无右心心内膜炎万古霉素或达托霉素人工瓣膜感染性心内膜炎早期(术后2个月)万古霉素+庆大霉素+利福平后期(术后2个月)起搏器或除颤器感染(金葡40%)去除装置+万古霉素+利福平

30、去除装置+达托霉素利福平 化脓性心包炎万古霉素+环丙沙星万古霉素+头孢吡肟心室辅助装置相关性感染*万古霉素+环丙沙星或左氧氟沙星+氟康唑(800mg IV qd)LIU C, BAYER A, COSGROVE SE, et al. Clinical practice guidelines by the infectious diseases society of america for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and childrenJ. Clin In

31、fect Dis, 2011, 52(3): e18-55. Gilbert DN, Moellering RC, Eliopoulos MG. The Sanford guide to antimicrobial therapy. 41 ed.Sperryville,VA: Antimicrobial Therapy, Inc; 2011.2022/9/2843MRSA感染性心内膜炎药物选择*首先对血，伤口，导线，埋藏部感染性心内膜炎二、人工瓣膜感染性心内膜炎血培养结果首选治疗表皮葡萄球菌阳性者万古霉素+利福平+庆大霉素(1mg/kg IV q8h，14d)MSSA萘夫西林+利福平或+庆大霉素MRSA万古霉素+利福平+庆大霉素(1mg/kg IV q8h，14d)2022/9/2844感染性心内膜炎二、人工瓣膜感染性心内膜炎血培养结果首选治疗MRSA感染治疗MRSA诊治儿科其他骨关节感染感染性心内膜炎皮肤及软组织感