羧酸与胺地缩合酰化反应解析汇报

1、羧酸与胺的缩合酰化反应王露化工与制药专业1105班学号110150151指导教师刘雪凌老师摘要合成是制药的基本方法，也是很重要的方法，人类对药物的需求很大，要不 断的创新、研发新药，合成是其中必不可少的方法，本文介绍了常见合成酰胺的 方法，合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。其中羧酸 与胺的反应是合成酰胺的重要方法。这一反应是一个平衡反应，采用过量的反 应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。除去水的方 法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏【1】。关键词：合成酰化活化药物对于我们任何一个人来说都不陌生，而且离不开。现在药物的种类有很 多，但还是有一些

2、疾病无法治疗，所以我们需要不断的研发新药，而合成又是制 药的基本领域和方法，所以我们需要学习、了解具体的合成方法。常见合成酰胺的方法 羧酸与胺的缩合酰化反应氨或胺与酰卤的酰化反应氨或胺与酸酐的酰化反应其他缩合方法酯交换为酰胺氰基转化为酰胺羧酸与胺的缩合酰化反应1羧酸和胺的直接缩合反应羧酸与胺的反应是合成酰胺的重要方法：这一反应是一个平衡反应，采用过量的 反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。除去水的 方法通常是在反应物中加入苯或甲苯进行共沸蒸馏。例如将a-羟基乙酸及苄胺 于90C共热，并蒸出生成的水及过量的苄胺，则生成a-羟基乙酰基苄胺：IIOCH.COOII + iiC

3、UNE 90OC HOCIbCONIICJW1.1混合酸酐法1.1.1混合酸酐法（一）氯甲酸酯法：主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐，而后 再与胺反应得到相应的酰胺。这一反应如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基 团，有时会停留在混合酸酉干这一步。但加热可以促使其反应；这一反应也可用于 无取代酰胺的合成。CHCl3, -205oC, 1.5hClCOOEt, NEq91%CHCl3, -205oC, 1.5hClCOOEt, NEq91%NH3 (gas) *rt, 30minCnNHa ANMM, DMFr.t.33%1.1.2混合酸酐法(二)CnNHa ANMM, DMFr.t

4、.33%1.1.2混合酸酐法(二)羰基二咪唑:应用羰基二咪唑(CDI)与羧酸反应得到活性较高的酰基咪唑，许 多酰基咪唑有一定的稳定性，有时可以分离出来。但一般来说其不用分离，反应 液直接与胺一锅反应制备相应的酰胺；文献报道羰基二咪唑与三氟甲磺酸甲酯反 应得到的二甲基化的三氟甲磺酸盐(CBMIT)的缩合性能更好。该类反应由于CDI 或CBMIT会和过量的胺反应得到月尿的副产物，因此其用量一定要严格控制在1当量。最近有人发现应用CDI合成Weinreb酰胺是一个较好的方法。MeOTf (2 eq.)CH3NOMeOTf (2 eq.)CH3NO2, 10oC-OTf2CBMIT1.1.3混合酸酐法

5、(三)磺酰氯：另一类常用的方法是羧酸和磺酰氯生成羧酸-磺酸的混合酸醉，其反应生成活性更高的混合酸酐与胺反应得到相应的酰胺。常用的磺酰氯有甲烷磺酰氯（MsCl），对甲苯磺酰氯 （TsCl）和对硝基苯磺酰氯（NsCl）,对硝基苯磺酰氯由于其吸电子性，其与酸 一般二级胺和三级胺，甚至位阻很大的胺都能顺反应生成活性更高的混合酸酐Et3N. DMAF, CH3CN1.1.4混合酸酐法（四）利反应Et3N. DMAF, CH3CN1.1.4混合酸酐法（四）利反应【6】。VsCL(PhCH2)Et3h+C|-CHoCN, 50Ch 15 minBoc酸酐:通过酸与Boc酸酐反应得到的混合酸酐与氨反应可得到相

6、应的伯酰胺。1.2碳二亚胺类缩合剂法1.2.1碳二亚胺类缩合剂法（一）缩合剂：利用碳二亚胺类缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛， 目前常用的缩合剂主要有三种：二环己基碳二亚胺（DCC）、二异丙基碳二亚胺（DIC） 和1-（3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳二亚胺（EDCI）。EDCEDC使用该类的缩合剂一般需要加入酰化催化剂或活化剂，如4-N,N-二甲基毗 啶（DMAP）、1-羟基苯并三氮唑（HOBt）等等，其主要由于在反应的第一阶段酸对 碳二亚胺的加成中间体其并不稳定，若不用酰化催化剂转化为相应的活性酯或活 性酰胺，其自身会通过重排成相应的稳定的月尿的副产物（Path b）【4】.1.2

7、.2碳二亚胺类缩合剂法（二）缩合活化剂：常用的缩合活化剂有以下几种，目前4-N,N-二甲基毗啶（DMAP） 已被广泛应用于催化各种酰化反应。有时在用DMAP催化效果不好时，可采用 4-PPY，据相关文献报道其催化能力要比DMAP高千倍左右【6】。DMAP4-PPYHOBtHOSuNHPINHIMIPFPQHDMAP4-PPYHOBtHOSuNHPINHIMIPFPQH三个常用的缩合剂的比较在三个常用的缩合剂中，DCC和DIC的价格较为便宜。一般DCC和DMAP合 用，使用DCC有一个最大的缺点就是反应的另一产物二环己基脲在一般的有机相 溶解度很小但又都有一些微溶，因此通过一些常用的纯化方法，重

8、结晶，柱层析 等等很难将其除得很彻底；由于二环己基月尿在乙醚中的溶解度相对要比其他溶剂 小，因此处理这类反应一般蒸掉反应溶剂后加入乙醚，滤掉大部分的二环己基 月尿后再进一步处理。DIC由于其产生的二异丙基月尿在有一般的有机溶剂中溶解度 较好，因此一般在组合化学的固相合成中用的较多。目前在药物化学中用的最多的是EDCI，其一个主要的特点就是其反应后的 生成的月尿是水溶性的，很容易被洗掉，一般EDCI与HOBt合用（注意：这一反应 HOBt 一般是缺不了的，否则有可能导致缩合产率太低）。有时如果酸的a-位位阻大或者连有吸电子基团，反应会停留在活性酯这一步(这一活性酯的质谱信号较 强，可通过MS或L

9、C-MS检测到)。由于HOBt也是水溶性的，其使得反应的处理和纯化相对要容易。一般在这 一缩合中要加入碱，特别当用胺或氨基酸的盐酸盐等缩合，常用的是加2-3当量 的N-甲基吗啡啉或二异丙基乙胺(DIEA, Hunig base),缩合时以二氯甲烷为 溶剂，若底物的溶解度不好，可用DMF作反应溶剂，再使用该方法进行。在使用该方法进行氨基酸缩合时，一般投料必须在零下20 30C下进行， 并在此温度下搅拌近一小时后再室温搅拌，否则其会引起氨基酸的消旋化。用DCC缩合法合成酰胺用DIC缩合法合成酰胺用EDC缩合法合成酰胺1.3 盐类的缩合剂法用EDC缩合法合成酰胺1.3 盐类的缩合剂法1.3.1 盐类

10、的缩合剂法（一）碳季翁盐类的缩合剂：近年来，许多盐缩合剂被相继开发出来用于酰胺的缩合 反应，从盐的种类来分，主要有两类：一类是碳季翁盐，目前常用的为0-（7-氮杂苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基） 碳季翁六氟磷酸盐（HATU）、0-（苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳季翁六氟磷酸 盐（HBTU）、0-（5-氯苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳季翁六氟磷酸盐（HCTU）、 0-（苯并三氮唑-1-基）-二（二甲胺基）碳季翁四氟硼酸盐（TBTU）、0-（N-T二酰 亚胺基）-二（二甲胺基）碳季翁四氟硼酸盐（TSTU）、0-（N-endo-5-降莰烯-2,3- 二碳二酰亚胺）-二（二甲胺基）

11、碳季翁四氟硼酸盐（TNTU）等。BF,HBPyUTBTUTSTUTNTUHAPyUHATUN-。丫苛4N BF,HBPyUTBTUTSTUTNTUHAPyUHATUN-。丫苛4N /HBTUHCTU这些试剂性能及应用有一些区别：HATU是活性最高的碳季翁盐类缩合剂，但 由于它价格昂贵很少用于工业化生产，而且经常是在其它缩合剂效果不好时才用 到它。HBTU相对来说要经济的多，而且可以用于大多数缩合反应，然而其利较 低的收率是限制用于大量生产的主要原因。HCTU活性较高，可以代替HATU用于 工业化生产，其高活性要归功于有更好活性的Cl-HOBt中间体。TSTU和TNTU 可以用于含水溶剂的酰胺化

12、反应。若将HATU和HBTU的二甲胺基变为四氢毗咯基 可以得到活性比它们更高的0-（7-氮杂苯并三氮唑-1-基）-二（四氢毗咯基）碳 令翁六氟磷酸盐（HAPyU）、0-（苯并三氮唑-1-基）-二（四氢毗咯基）碳季翁六氟磷 酸盐（HBPyU），但这些试剂的价格极其昂贵【1】。使用碳季翁盐缩合剂进行酰胺缩合，主要是通过分子内的转移，一步得到相应 的活性酯，以下以HATU的缩合反应为例，说明其反应机理。irtramolecular general irtramolecular general base catalysis enhances reactivity1.3.2 盐类的缩合剂法（二）鳞季翁盐

13、类的缩合剂：另一类为鳞令翁盐，最早的为苯并三氮唑-1-基氧-三（二 甲胺基）鳞季翁六氟磷酸盐 （BOP）试剂，该试剂由于产生致癌的六甲基磷酰胺 （HMPA）副产物，因而近年来被活性更好的，不产生致癌的副产物的苯并三氮唑 -1-基氧-三（四氢毗咯基）鳞令翁六氟磷酸盐（PyBOP）所代替。PyBOPPyAOPPyBOPPyAOP在鳞季翁盐类的缩合剂中PyBOP的是一个较为强的缩合剂，一般其他缩合剂缩 合不好时常常用PyBOP可以得到更好的结果。比如PyBOP可用于将氨基酸与氯化 铵缩合得到相应的氨基酰胺。最近有报道PyAOP的缩合剂具有更强的活性。PyBOP, HOBt, NH4C1PyBOP,

14、HOBt, NH4C1用BOP为缩合剂合成酰胺:ROPhTEA,CH3CNROPhTEA,CH3CN七尸* H-CI用PyBOP为缩合剂合成酰胺:(CH%Tetrahedron 61 (2005) 4035 C4041HOOCPyBOPNMM 心 (CH%Tetrahedron 61 (2005) 4035 C4041HOOCPyBOPNMM 心 MF rt, 3 days 65%PyBOP, HOBt, NH4CIDIEA/DMF rt, 20 min 62%2有机磷类缩合剂【4】多种磷酸酯和磷酰胺类缩合剂也被广泛应用于酰胺的缩合。如二苯基磷酰氯（DPP-C1）、氰代磷酸二乙酯（DECP）、

15、叠氮化磷酸二苯酯（DPPA、硫代二甲基磷酰基叠氮（MPTA）、二（2-氧-3-唑烷基）磷酰氯（BOP-C1）等。Ph、0PhJ ClEtO、0EtODPP-ClPCNPhO0pn3PhOS ZPh、0PhJ ClEtO、0EtODPP-ClPCNPhO0pn3PhOS Z-N30 PClDECPDPPAMPTACrystalline, stableBOP-ClSynth. Commmun. 1993,23, 349在这些磷酸酯和磷酰胺类缩合剂中，DECP常用于小量的多肽的合成，BOP-Cl特别适合与氨基酸的合成，其收率、消旋等都较好。但其缺点是，当胺的反应活性 低时，常常得到酰化的唑烷。R 0

16、H_0_ N_P_ ClR 0H_0_ N_P_ ClBOP-Cl另外，BOP-Cl的溶解性较差，导致反应时间较长，有时会长达四五天，常用另外，BOP-Cl做反应溶剂。应用DPP-Cl为缩合剂合成酰胺：以下反应用DCC只有15%的收率，但用DPP-Cl 可以得到94%收率：COOHPh2PCl (DPP-Cl)Et3N, AcOEt, -10COOHPh2PCl (DPP-Cl)Et3N, AcOEt, -10oC-PhP、Ph 一nh2Ph2_Et3N, rt, 12 h- . PhNHSynthesis 1980, 385用DPPA为缩合剂合成酰胺:COOMe81%conh2DPPA/DM

17、F 0OC for COOMe81%conh2DPPA/DMF 0OC for 2 hr, then rt. for overnighCOOMe用BOP-Cl为缩合剂合成酰胺:nh20HOiPNEt, BOP-Cl, DCMrt., overnight0 NHnh20HOiPNEt, BOP-Cl, DCMrt., overnight0 NH3其它缩合剂【3】 三苯基磷-多卤代甲烷(Synth. Commun. 1990, 1105)、三苯基磷-六氯丙酮 (Tetrahedron Lett. 1997, 6489)、三苯基磷-NBS (Tetrahedron lett. 1997,5359）等

18、也可以用于酰胺的缩合。另外，当分子内有多个羧基存在时，有文献报道使用三（2, 6-二甲氧基苯基）铋作缩合剂可选择性的将连接到伯碳原子上的羧基缩合为酰胺，而连接在仲碳和叔碳上的羧基则不反应。用三苯基磷-多卤代甲烷合成酰胺.1：CO2H+.1：CO2H+a3738俱PPh3 PPh3 + CX4-一 RCO2H, Base 厂气 -Ph3PX CX3-HXOPPh3 CX3R4-R + Pg + HCX3 :MeOH or waterMeOH or water92%Tetrahedr on 2001, 1551-155892%用三苯基磷-六氯丙酮合成酰胺OH + H2NCCl3COCCl3, PP

19、hOH + H2NCCl3COCCl3, PPh3, DCM-78C to r. t.95%N H用三苯基磷-NBS合成酰胺Ph3PHOnh2pyridine, -25CRCOOHPh3PBrPh3PHOnh2pyridine, -25CRCOOHPh3PBr-NHS& 八 Ph3POR Br98%结论通过以上文献综述，不难发现：合成酰胺通用的方法是先活化羧基，然后再与胺反应得到酰胺。总体来 说仲胺活性高于伯胺，脂肪胺高于芳香胺。羧酸与胺的缩合酰化反应的方法有很 多，有混合酸酐法：主要应用羧酸与氯甲酸乙酯或异丁酯反应生成混合酸酐，而 后再与胺反应得到相应的酰胺。碳二亚胺类缩合剂法：缩合剂：利用碳二亚胺类 缩合剂缩合制备酰胺在药物合成中应用极为广泛【1】。这一反应是一个平衡反应， 采用过量的反应物之一或除去反应中生成的水，均有利于平衡向产物方向转移。