上海乙肝医院病毒性肝炎治疗指南演示文稿

1、上海乙肝医院病毒性肝炎治疗指南演示文稿第一页，共三十九页。（优选）上海乙肝医院病毒性肝炎治疗指南第二页，共三十九页。慢性肝炎治疗标准（指南）抗病毒治疗 干扰素 普通干扰素 长效干扰素（聚乙二醇化干扰素-2a/2b） 核苷（酸）类 拉米夫定 阿德福韦酯 替比夫定 恩替卡韦 替诺福韦 第三页，共三十九页。慢性肝炎治疗原则（指南）抗炎、抗氧化、保肝治疗 甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 抗纤维化治疗 有研究表明，经IFN-或核苷 (酸) 类似物抗病毒治疗后，从肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有

2、所减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础 有多个抗肝纤维化中药方剂有一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并重视肝组织学检查结果，以明确其疗效第四页，共三十九页。干扰素抗病毒疗效的预测因素可取得较好疗效的因素：(1) 治疗前ALT水平较高；(2) HBV DNA 2108 拷贝ml；（ 4107 IU/mL）(3) 女性；(4) 病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好；(8) 无HCV、HDV或HIV合并感染者；（9）HBV基因A型；（10）治疗12或24周时，血清HBVDNA不能检出。 治疗前ALT、HBV DNA水

3、平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素。第五页，共三十九页。干扰素治疗结束后HBsAg消失率(0.5年, 3年)7%30%PEG IFN -2bHEPATOLOGY, Vol. 49, No. 5, Suppl., 2009 S105第六页，共三十九页。52 周治疗结束78 周随访结束010203040 50佩乐能 佩乐能 + LAM %7%5%7%7%Janssen et al. Lancet 2005佩乐能治疗的HBsAg消失率第七页，共三十九页。基因B型的HBsAg血清转换率更高1. Flink HJ, et al. Am J Gastro. 2006;101:297-303. 2. H

4、adziyannis S, et al. EASL 2005. 佩乐能(PEG-IFN a-2b1 )PEG-IFN a-2a2036912 15A n = 23 2%0%0%Bn = 76C n = 162D n = 9 1822%病人 (%)2124036912 15A n = 903%9%2%Bn = 23C n = 39D n = 103 1814%病人 (%)2124第八页，共三十九页。佩乐能治疗HBeAg(+)乙肝长期随访结果随访佩乐能1年0.5年13年2HBeAg(-):36%HBsAg(-):7%81%仍维持 HBeAg(-)11%HBsAg(-)1.Janssen et al

5、. Lancet 20052.Buster et al. Gastroenterology Vol 135, No 2 2008第九页，共三十九页。达到HBeAg消失者的HBsAg消失率较高治疗1年随访半年随访3年HBsAg消失(总人群)7%11%达到HBeAg消失者的HBsAg消失率19%30%1.Janssen et al. Lancet 20052.Buster et al. Gastroenterology Vol 135, No 2 2008第十页，共三十九页。0246810121401632486478周024681012ALTHBV DNAALT (x ULN)佩乐能051015

6、202501632486478周024681012Log HBV DNA佩乐能 + LAM宿主免疫诱导的ALT升高病毒复制诱导的ALT升高Flink et al. Gut 2005 根据肝炎发作的ALT预测应答（1）第十一页，共三十九页。77%13%15%0102030405060708090100应答率 %宿主自发不确定病毒诱导Flink et al. Gut 2005 P 0.001 N = 17N = 24N = 26根据肝炎发作的ALT预测应答（2）第十二页，共三十九页。基线HBV DNA109 copies/mlJanssen, congress presentation.第十三页，

7、共三十九页。IFN/LAM失败者：HBeAg血清转换率NR=Non-responder 不应答者Am J Gastroenterol 2006;101:2523第十四页，共三十九页。佩乐能治疗普通IFN或拉米夫定失败者治疗前ALT4ULN，应答率50%P=0.036*P=0.28P=0.29ALT 4 ULNALT 4 ULNAm J Gastroenterol 2006;101:2523第十五页，共三十九页。Martijn, J et al, Hepatology 2006; 44: 721-727周80726456484032241680Log HBV DNA10987654320-4周早

8、期下降 (n=23)HBeAg消失*: 51%HBsAg消失: 4%周4-32周延迟下降 (n=32)80726456484032241680Log HBV DNA98765432HBeAg消失: 63%HBsAg消失: 22% 周Log HBV DNA807264564840322416801110987652周治疗结束后下降 (n=11)HBeAg消失: 27%HBsAg消失: 0%周32-52晚期下降 (n=13)80726456484032241680Log HBV DNA98765432HBeAg消失: 31%HBsAg消失: 0%周80726456484032241680Log H

9、BV DNA1098760-78周无下降 (n=44)HBeAg消失: 11%HBsAg消失: 0%* HBeAg消失指78周随访结束时的应答率HBV DNA延迟下降(432周)的应答率最高第十六页，共三十九页。干扰素的不良反应及其处理1流感样症候群 表现 在睡前注射IFN-，或在注射干扰素同时服用解热镇痛药2一过性外周血细胞减少 如中性粒细胞绝对计数 0.75109/L和（或）血小板 50109/L，应降低IFN-剂量；如中性粒细胞绝对计数 0.5109/L和（或）血小板 4 Log（平均值）ETV强效抑制HBV复制HBV DNA下降速度快第十九页，共三十九页。20炎性坏死评分改善* 和基线

10、对比，Knodell 炎性坏死评分下降2分，Knodell 纤维化评分没有恶化 . 长期活检的中位时间: 280 周 (范围 144316周).73%96%患者比例 (%)02040608010048周长期41/5655/57Ishak 纤维化评分改善(下降1分)32%88%02040608010048周长期18/5650/57患者比例 (%) 48周时，1例患者活检不充分Chang TT, et al. HEPATOLOGY 2010;52:886-893ETV长期治疗可使患者获得显著组织学改善 第二十页，共三十九页。抗HBV治疗停药指征指南HBeAg阳性患者HBeAg阴性患者APASL 2

11、0081连续2次（间隔6个月以上）检测，均为HBeAg血清转换，且HBV DNA低于检测水平尚不明确。但连续3次（间隔6个月以上）HBV DNA均低于检测水平者，可以考虑停药EASL 20092达到HBeAg血清转换后，延长治疗6-12个月长期治疗AASLD 20093达到HBeAg血清转换且HBV DNA检测不到后，巩固治疗6个月以上达到HBsAg清除中国20104发生HBeAg血清转换，经监测2次（每次至少间隔6个月）仍保持不变者可以停药 当监测3次（每次至少间隔6个月）HBV DNA检测不到(PCR法)或低于检测下限和ALT正常者可以停药 1. Yun-Fan Liaw,2008 APA

12、SL guildeline for HBV management. Hepatol Int (2008) 2:263283.European Association for the study of the liver; Jounal of Hepatology 50(2009):227-242. et al., Hepatology,2009，50: 1-36.中国慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中华肝脏杂志2011年1月第19卷第1期.p1321.第二十一页，共三十九页。慢性乙肝不规范治疗的患者增多 多数患者不能坚持抗病毒治疗, 63.2%自行中断过治疗，65只能坚持13年的治疗1相

13、当比例患者对于长期抗病毒治疗的理念认识不足关于中国慢乙肝患者抗病毒治疗疗程的问卷调查21。庄辉. 规范乙肝的抗病毒治疗. 中国医学论坛报, 2010.6.3.2. 2009年7月6日中国肝炎基金会主办 “百家医院与你同行 百万患者共抗乙肝”调研数据分析报告第二十二页，共三十九页。23核苷（酸）类药物的耐药率231。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-162。EASL Clinical Practice Guidelines: management of chronic hepatitis B. J Hepatol, 2009. 50(2):

14、p. 227-42.3。Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-24. Hadziyannis SJ, et al., Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2673-81.5. Hadziyannis SJ et al., Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAg-negat

15、ive chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51. 6. Yokosuka O et al., Long-term use of entecavir in nucleoside-nave Japanese patients with chronic hepatitis B infection. Gastroenterology. 2006 Dec;131(6):1743-51.第1年第2年第3年第4年第5年LAM114%38%49%66%ADV HBeAg(+)1 01.6%

16、3.1% HBeAg(-)4,503.0%11%18%29%ETV6001.7% *LdT15%25%TDF*2，3000第二十三页，共三十九页。2424Yang H, et al. Hepatology 2003; 38: 705A.Lai CL, et al. Hepatology 2003; 38: 262A. 拉米夫定恩替卡韦替比夫定恩曲他滨V173LL180MA181VA184GS202IM204IM204VN236TM250V阿德福韦酯YMDD核苷(酸)类似物交叉耐药谱第二十四页，共三十九页。25核苷（酸）类药物治疗的安全性LAM1不良反应发生率低，安全性类似安慰剂ADV1治疗5年

17、时，轻度肌酐升高者为3%ETV2在临床试验中与拉米夫定有相似安全性 LdT1总体不良事件发生率和拉米夫定相似，但治疗52周和104周时发生34级肌酸激酶升高者分别为7.5% 和12.9%，高于拉米夫定组的3.1%和4.1%TDF2曾有报道引起Fanconi综合征、肾功能不全以及骨软化症和骨密度下降 1。慢性乙型肝炎防治指南(2010年版). 临床肝胆病杂志 2011 , 27 (1)：1-162。Lok AS & McMahon BJ. Hepatology, 2009. 50(3): p. 661-225第二十五页，共三十九页。病毒不完全抑制导致耐药病毒成为优势株 抗病毒治疗耐药株敏感株自然

18、变异株时间HBV复制F. Zoulim, et al J Viral Hepatitis 2007 Vol14 S1 p29第二十六页，共三十九页。 HBV复制治疗时间治疗开始最大程度的病毒抑制 = 最低的耐药发生风险药物敏感病毒自然状态下发生的病毒突变复制的阈水平强效抗病毒药物降低耐药的危险F. Zoulim, et al J Viral Hepatitis 2007 Vol14 S1 p29第二十七页，共三十九页。高耐药基因屏障的药物不容易产生耐药204 180236 +/or 181LVDADV野生型病毒ADVr 病毒LdTr 病毒LVDr 病毒M204ILdTUS prescribin

19、g information for Epivir-HBV, Hepsera, Baraclude and Tyzeka; Fung SK, et al. J Hepatol 2006;44:283290; Locarnini S, et al. J Hepatol 2006;44:422431. Ahn SH, et al. Hepatology 2007;46 (Suppl.1):642A. Tenney DJ, et al. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:34983507; Baraclude (entecavir) Summary of Prod

20、uct Characteristics. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. January 2008ETVr 病毒rtM204V/I+ rtL180METVrtT184或rtS202或rtM250rtM204V/I+ rtL180METVrtT184或rtS202或rtM250第二十八页，共三十九页。中国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯HBV DNA转阴率高邱源旺,等.乙型肝炎病毒YMDD变异患者抗病毒治疗144周的临床研究.第二届慢性乙型肝炎抗病毒治疗难点和热血学术会议汇编:72-4.120例拉米夫定耐药患者分4组：A组30例换用ADV; B 组30例ADV联合

21、LAM治疗12周后，单用ADV；C组30例ADV联合LAM；D组30例换用恩替卡韦1mg/天，治疗144周第二十九页，共三十九页。ETV 1.0mg(n=24)ADV 10mg(n=44)LAM+ADV 10mg(n=36)预先 治疗病毒学、生化学随机 1:1:1研究终点2 年6个月病毒学、生化学12个月病毒学、生化学6 月12 月HJ Kim et al. Journal of Gastroenterology and Hepatology 25 (2010) 137480主要临床终点：6个月到研究结束期间HBV DNA下降次要临床终点：HBV DNA阴性，ALT复常，HBeAg转阴/转换，

22、病毒学突破和基因型耐药， 副作用目的：比较拉米夫定（LAM）耐药患者换用恩替卡韦（ETV）单药、阿德福韦酯 （ADV）单药或加用ADV联合治疗的疗效方法：韩国研究：拉米夫定联合阿德福韦酯对比换用ETV研究LAM+ADV vs ETV 1.0mg(n=104)第三十页，共三十九页。LAM耐药患者联合ADV治疗HBV DNA转阴率最高治疗6个月时，LAM+ADV治疗组HBV-DNA转阴*率显著高于换用恩替卡韦组和换用阿德福韦酯组。 Kim, H.J., et al., J Gastroenterol Hepatol, 2010. 25(8): p. 1374-80.结果：* 转阴：PCR检测 HBV DNA300 copies/mL第三十一页，共三十九页。丙型肝炎的治疗干扰素+利巴维林第三十二页，共三十九页。HCV 感染的预后100 位 HCV 急性感染Adapted from Alter HF, Seeff LB. Semin Liver Dis. 2000;20