ASCO胃肠道会议进展课件

1、ASCO胃肠道会议进展张俊ASCO胃肠道会议进展张俊ASCO胃肠道会议进展张俊Highlights of 2011 ASCO GI 结直肠癌辅助化疗Abstract # 362：AVANT (XELOX+BVZ VS FOLFOX+BVZ VS FOLFOX alone)Abstract # 363： NO147 (FOLFIRIR西妥昔单抗）一线化疗Abstract # 365： NORDIC VII （FLOX+西妥昔单抗一线治疗mCRC）打打停停：mCRC标准治疗后以贝伐珠单抗卡培他滨维持治疗安全有效通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；ASCO胃肠道会议进展张俊ASC

2、O胃肠道会议进展张俊ASCOHighlights of 2011 ASCO GI 结直肠癌辅助化疗Abstract # 362：AVANT (XELOX+BVZ VS FOLFOX+BVZ VS FOLFOX alone)Abstract # 363： NO147 (FOLFIRIR西妥昔单抗）一线化疗Abstract # 365： NORDIC VII （FLOX+西妥昔单抗一线治疗mCRC）打打停停：mCRC标准治疗后以贝伐珠单抗卡培他滨维持治疗安全有效Highlights of 2011 ASCO GI 结直AVANT：研究设计高危II期/III期结肠癌患者行手术治疗(N=3451)FO

3、LFOX4观察随访FOLFOX4+贝伐单抗贝伐单抗单药随访XELOX+贝伐单抗贝伐单抗单药随访Bev 5mg/kg q2wBev 7.5mg/kg q3wBev 7.5mg/kg q3wBev 7.5mg/kg q3w24周24周De Gramont A, et al. 2011 ASCO GI Abstract 362.AVANT：研究设计高危II期/III期结肠癌患者行手术治疗 研究执行情况和终点指标330 centers, 34 countries, 8 regions (stratified)3451 patients randomized between 20 December 20

4、04 and 08 June 2007 - 2867 patients with Stage III diseasePrimary endpoints (Stage III patients only):DFS: FOLFOX4 + bevacizumab vs. FOLFOX4DFS: XELOX + bevacizumab vs. FOLFOX4 Secondary endpoints:OSSafetyNon-inferiority of DFS and OS for FOLFOX4 + bevacizumab vs. XELOX + bevacizumab (if co-primary

5、endpoints met) 研究执行情况和终点指标330 centers, 34 coDFS (ITT Stage III) Data cut-off date: 30 June 2010 (3-year minimum follow-up)FOLFOX(N=955)FOLFOX4 + Bev(N=960)XELOX + Bev(N=952)HR(95% CI)1.17(0.98, 1.39)1.07(0.90, 1.28)955960952890921900823868865779791784740728722708695688451436415FOLFOX4FOLFOX4 + BevXE

6、LOX + BevNumber at risk609586580282280268FOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + BevEvent-free rate0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.06183036424801224Time (months)54606672121123110010323328000DFS (ITT Stage III) Data cut-oAVANT 结果小结DFS （至少3年随访期）HR FOLFOX+BVZ 1.17 (0.98, 1.39), (73% 3y DFS)HR XELOX+BVZ 1.07 (0.9,

7、1.28), (75% 3y DFS)组间无差异1年的DFS HR结果与NSABP-08类似，但1年后消失是否rebound因素？两组的复发部位类似（BVZ组并未更差）复发后的生存时间差异不大AVANT 结果小结DFS （至少3年随访期）Site of Recurrence (ITT Stage III)FOLFOX4(N=955)n (%)FOLFOX4 + Bev(N=960)n (%)XELOX + Bev(N=952)n (%)Patients with tumor recurrence*219 (23)252 (26)223 (23)Local recurrence39 (4)42

8、(4)47 (5)Regional lymph nodes19 (2)22 (2)21 (2)Distant lymph nodes36 (4)31 (3)30 (3)Liver82 (9)87 (9)62 (7)Lung45 (5)63 (7)57 (6)Other62 (6)88 (9)64 (7)1 involved site164 (17)192 (20)177 (19)1 involved site55 (6)60 (6)46 (5)*And without evidence of disease at randomization; percentages based on NSit

9、e of Recurrence (ITT Stage Interim OS (ITT Stage III)FOLFOX(N=955)FOLFOX4 + Bev(N=960)XELOX + Bev(N=952)HR(95% CI)1.31(1.03, 1.67)1.27(0.99, 1.62)955960952914942920899925908884900894863869861844835840573573546FOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + BevNumber at risk7767637654614494450.00.10.20.30.40.50.60.70.80

10、.91.06183036424801224Time (months)54606672288269290010637064000Event-free rateFOLFOX4FOLFOX4 + BevXELOX + BevInterim OS (ITT Stage III)FOLFAVANT结果（OS 中期数据）HR FOLFOX+BVZ 1.31 (1.03,1.67)HR FOLFOX+BVZ 1.27 (0.99,1.62)是否提示rebound效应？OS数据尚未完全成熟自复发后到死亡的时间3组间无差异，但FOLFOX组似乎更好FOLFOX组患者在进展后，多接受了BVZ的治疗，分别为35%

11、vs 16%和20%，可能影响OS成绩AVANT结果（OS 中期数据）HR FOLFOX+BVZ NO 147： FOLFIRI组数据伊立替康为基础的方案迄今未能显示用于CRC辅助化疗的价值PETACC-3, ACCORD 2, CALGB 898033-yr DFS 约 60%CALGB 89803的分子生物学分析发现与KRAS 基因状态无关N0147：西妥昔单抗+FOLFOX数据未能显示用于辅助治疗的益处NO147报告146例III期CRC接受FOLFIRI（106）和FOLFIRI+西妥昔单抗（40）的数据主要终点：DFS两组平衡好（KRAS WT 两组均为65%）NO 147： FOL

12、FIRI组数据伊立替康为基础的方案迄今N0147：2001年的初始研究设计RFOLFIRI5-FU 400 mg/m2+推注CPT-11 180 mg/m2+LV 400 mg/m2 & 5-FU 2400 mg/m2 46h q2w预计入组：3750例mFOLFOX65-FU 400 mg/m2+奥沙利铂 85 mg/m2+LV 400 mg/m2 & 5-FU 2400 mg/m2 46h q2wmFOLFOX6FOLFIRIHuang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.N0147：2001年的初始研究设计RFOLFIRI预计入组N0147：首次设计改

13、变 2004年9月添加西妥昔单抗6组设计主要终点：两组KRAS突变型与野生型的DFS次要终点：OS，因加入西妥昔单抗而产生的毒性反应RFOLFIRI西妥昔单抗FOLFOX西妥昔单抗FOLFOXFOLFIRI西妥昔单抗FOLFIRI西妥昔单抗 (C225)2011 ASCO-GI报告Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.N0147：首次设计改变 2004年9月添加西妥昔单抗RFO与单纯FOLFIRI相比，FOLFIRI联合C225显著延长全组患者的DFS治疗组3年DFS(95% CI)HR(95% CI)P值FOLFIRI(N=106)66.7%(5

14、8%-77%)0.44(0.20-0.97)0.04FOLFIRI+C225(N=40)86.6%(76%-98%)FOLFOX：75.8% FOLFOX+C225：72.3%01224364860时间 (月)020406080100生存和无病概率 (%)FOLFIRIFOLFIRI+C225n=146Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.与单纯FOLFIRI相比，FOLFIRI联合C225显著延长与单纯FOLFIRI相比，FOLFIRI联合C225显著延长KRAS野生型患者的DFSHuang J, et al. 2011 ASCO GI Abst

15、ract 363.FOLFOX： 75.8% FOLFOX+C225：72.3%时间 (月)0020406080100生存和无病概率 (%)1224364860FOLFIRIFOLFIRI+C225n=95治疗组3年DFS(95% CI)HR(95% CI)P值FOLFIRI(n=60)69.8%(60%-82%)0.31(0.09-1.03)0.04FOLFIRI + C225(N=26)82.3%(83%-100%)与单纯FOLFIRI相比，FOLFIRI联合C225显著延长对于KRAS突变型患者，FOLFIRI联合C225组的DFS数值上高于单纯FOLFIRI组治疗组3年DFS(95%

16、CI)HR(95% CI)P值FOLFIRI(N=33)56.3%(41%-76%)0.45(0.13-1.53)0.19FOLFIRI+C225(N=13)82.5%(63%-100%)Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.FOLFOX：67.2% FOLFOX+C225：64.2%01224364860时间 (月)生存和无病概率 (%)020406080100FOLFIRIFOLFIRI+C225n=46对于KRAS突变型患者，FOLFIRI联合C225组的DFS对于KRAS野生型患者，FOLFIRI联合C225组的OS数值上高于单纯FOLFI

17、RI组Huang J, et al. 2011 ASCO GI Abstract 363.FOLFOX：87.8% FOLFOX+C225：83.9%0122436486072时间 (月)020406080100生存概率 (%)FOLFIRIFOLFIRI + C225n=95治疗组3年OS(95% CI)HR(95% CI)P值FOLFIRI(N=69)85.2%(77%-94%)0.34(0.08-1.48)0.13FOLFIRI+C225(N=26)92.0%(82%-100%)对于KRAS野生型患者，FOLFIRI联合C225组的OS数NORDIC VIIFLOX vs FLOX+西妥

18、昔单抗 vs 间断FLOX+持续西妥昔单抗一线化疗主要终点: PFS组间平衡好以往有关EGFR抑制剂联合Oxaliplatin-based方案成绩KRAS WT，仅两个研究显示PFS延长（OPUS,PRIME）KRAS MT，使用上述联合方案有害无益伊立替康为基础的方案看似成绩较好（CRYSTAL研究）NORDIC VIIFLOX vs FLOX+西妥昔单抗 vNORDIC VII：研究设计571例患者随机分配，2005.5-2007.10A组5-FU/FA奥沙利铂继续FLOX直至进展或毒性产生B组5-FU/FA奥沙利铂继续FLOX和西妥昔单抗直至进展或毒性产生西妥昔单抗C组5-FU/FA奥沙

19、利铂间歇应用FLOX，持续应用西妥昔单抗、FLOX 16周后停止，进展时重新应用FLOX西妥昔单抗5-FU/FA奥沙利铂NORDIC FLOX方案：5-FU i.v. qw2 推注500 mg/m2、FA 60 mg/m2 D1-2，奥沙利铂85 mg/m2 D1 (Sorbye et al., JCO 2004; 22:31-38.)西妥昔单抗：400 mg/m2 D1250 mg/m2/w随机化：1：1：1分层：研究中心二线化疗以伊立替康为基础Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.NORDIC VII：研究设计571例患者随机分配，2005NO

20、RDIC VII：研究目的主要终点PFS (自随机至首次记录到进展或死亡事件的时间)次要终点缓解率二次根治性手术切除率安全性总生存(OS)生活质量2007年调整：对KRAS野生型与突变型患者分别进行分析未重新评估样本量 (N=550)Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.NORDIC VII：研究目的主要终点Tveit K, et全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种西妥昔单抗方案一线治疗都不能显著延长PFS1.00.80.60.40.20.006121824自随机化时间 (月)A组 中位：7.9个月B组 中位：8.3个月C组 中位：7.3个月B

21、 vs. A：HR=0.89 (0.72-1.11)，P=0.31PFS处危险患者数A组：185 124 46 15 9B组：194 137 62 20 2C组：187 120 37 12 2ITTTveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种西妥昔单抗方案一线全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种西妥昔单抗方案一线治疗都不能显著延长OS1.00.80.60.40.20.0012243648自随机化时间 (月)A组 中位：20.4个月B组 中位：19.7个月C组 中位：20.3个月B vs. A：HR=1.06 (

22、0.83-1.35)，P=0.67C vs. A：HR=1.03 (0.81-1.32)，P=0.79OS处危险患者数A组：185 135 68 15B组：194 143 59 12C组：187 133 64 14Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.全组人群中，与单纯化疗相比，化疗联合两种西妥昔单抗方案一线OS与KRAS突变状态无关，而BRAF野生型患者显著长于突变型患者野生型 中位：21.1个月突变型 中位：20.5个月1.00.80.60.40.20.0010203040KRASP=0.96自随机化时间 (月)OS野生型 中位：22.0个月1

23、.00.80.60.40.20.0010203040BRAFP0.001OS突变型 中位：9.5个月自随机化时间 (月)Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.OS与KRAS突变状态无关，而BRAF野生型患者显著长于突无论KRAS突变状态如何，FLOX联合两种西妥昔单抗方案都较单药FLOX方案的缓解率均无获益ORR (%)A组B组C组OR (B vs. A)ITT (n=566)4149471.35 (0.90-2.02)，P=0.15KRAS检验 (n=498)4547481.12 (0.72-1.74)，P=0.61KRAS野生型 (n=303)

24、4746510.96 (0.55-1.69)，P=0.87KRAS突变型(n=195)4049421.44 (0.72-2.90)，P=0.31Tveit K, et al. 2011 ASCO GI Abstract 365.无论KRAS突变状态如何，FLOX联合两种西妥昔单抗方案都无论KRAS突变状态如何，FLOX联合两种西妥昔单抗方案都较单药FLOX方案的OS均无获益1.00.80.60.40.20.0012243648A组 中位：22.0个月B组 中位：20.1个月C组 中位：21.4个月OSKRAS野生型自随机化时间 (月)B vs. A：HR=1.14 (0.80-1.61)，P=

25、0.66C vs. A：HR=1.06 (0.77-1.61)，P=0.67处危险患者数A组：97 72 38 9B组：97 70 29 7C组：109 73 44 9OS1.00.80.60.40.20.0012243648A组 中位：21.4个月B组 中位：21.1个月C组 中位：20.5个月KRAS突变型自随机化时间 (月)B vs. A：HR=1.03 (0.68-1.57)，P=0.89C vs. A：HR=1.04 (0.68-1.60)，P=0.84处危险患者数A组：68 47 23 5B组：72 55 23 4C组：65 51 20 5Tveit K, et al. 2011

26、ASCO GI Abstract 365.无论KRAS突变状态如何，FLOX联合两种西妥昔单抗方案都ASCO胃肠道会议进展课件安维汀+ 希罗达转移性结直肠癌打打停停研究：安维汀 + 希罗达维持主要终点: PFS次要终点: OS, ORR, safetyYalcin, et al. ASCO GI 2011Previously untreated mCRC (n=122)PD安维汀+ XELOX(n=61)安维汀+ XELOX (6 cycles) (n=61)PDRArm BArm A安维汀+ 希罗达转移性结直肠癌打打停停研究：安维汀 + 希打打停停研究：安维汀 + 希罗达维持治疗结果Yalc

27、in, et al. ASCO GI 2011两组疗效相似：XELOX+安维汀持续治疗组 vs. 安维汀 + 希罗达维持治疗组中位PFS: 8.3 vs 9.9 月; p=0.064ORR: 57% vs 69%; p=0.207两组3/4级不良事件发生率也具有可比性本研究数据表明，转移性结直肠癌标准治疗后以安维汀+ 希罗达维持治疗具有良好的疗效和耐受性打打停停研究：安维汀 + 希罗达维持治疗结果Yalcin, mCRC一线治疗III期研究MACRO: XELOX + A vs. XELOX A A J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.350

28、1)A组: XELOX + Avastinq3w 直到 PD(n=239)RANDOMIZE既往未曾治疗的转移性结直肠癌Avastinq3w 直到 PDB组XELOX + Avastin q3w x 6 周期(n=241)主要终点：PFS非劣效性次要终点：OS, ORR 和安全性mCRC一线治疗III期研究MACRO: XELOX + MACRO 研究: 疗效OR: 1.23 (0.66- 2.32)0.518.310M1切除, %OR: 1.13 (0.79-1.63)0.515760ORR, %HR: 1.07 (0.81-1.41)0.6320.725.3mOS, 月HR: 1.07 (

29、0.84-1.36)0.5910.311.0mPFS, 月HR/OR (95% CI)p值B组(n=241)A组(n=239)疗效J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501)MACRO 研究: 疗效OR: 1.23 (0.66- 2.分析与解读（1）MACRO：XELOX + 安维汀或安维汀单药维持治疗PFSOS总生存率1.00.80.60.40.20总生存期（月）061218243036XELOX +安维汀 安维汀患者数239 241中位值23.4 21.7HR (95% CI)1.04 (0.811.32)无进展生存率1.00.80.60.40.20无进展生存期（月）0612 18 24 30 36Tabernero, et al. ASCO 2010XELOX + 安维汀 安维汀患者数239