教学培训课件第十五章免疫耐受

1、第十五章 免疫耐受(Immunological tolerance)2021/7/131第十五章 免疫耐受(Immunological t概 述AgT/B细胞活化正应答特异性无应答1.免疫耐受概念 对抗原特异应答的T与B细胞，在抗原刺激下，不能被激活，不能产生特异免疫效应细胞及（或）特异性抗体，从而不能执行正免疫应答的现象，称为免疫耐受 。 耐受原( toleragen ): 诱导免疫耐受形成的抗原。耐受原负应答2021/7/132概 述AgT/B细胞活化正应答特异性无应答1.免疫耐免疫耐受与免疫抑制、免疫缺陷的区别对特定抗原的免疫不应答状态，有抗原特异性；只有适应性免疫应答才具有免疫耐受。外

2、因作用下，对抗原的普遍无反应状态，无抗原特异性。免疫功能障碍，对外来抗原低反应或无反应，无抗原特异性。免疫耐受免疫抑制免疫缺陷2021/7/133免疫耐受与免疫抑制、免疫缺陷的区别对特定抗原的免疫不应答状态2.免疫耐受的特点抗原特异性：仅对特定的抗原耐受，但对其它抗原仍正常应答；自身耐受。诱导性：所有的免疫耐受均为抗原诱导。2021/7/1342.免疫耐受的特点抗原特异性：仅对特定的抗原耐受，但对其它抗3.免疫耐受的分类(1)根据抗原的不同分类(2)根据形成部位的不同分类 自身耐受（self tolerance）：对自身成分耐受 诱导性耐受（induced tolerance）：对非己异物耐受

3、，需特定条件诱导中枢耐受（central tolerance）外周耐受（peripheral tolerance）2021/7/1353.免疫耐受的分类(1)根据抗原的不同分类(2)根据形成部位第一节 免疫耐受的形成胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受 维持终生 -胚胎期嵌合体形成 -在胚胎期人工诱导形成后天接触抗原导致的免疫耐受 -有条件2021/7/136第一节 免疫耐受的形成胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受Owen的观察:胚胎期接触同种异型抗原致免疫耐受2021/7/137一、胚胎期及新生期接触抗原所致的免疫耐受Owen的观察:胚胎AB皮肤移植

4、A B B A 无排斥红细胞嵌合体1.胚胎期接触抗原所致的耐受个体发育早期，抗原进入机体被视为“自己”而不被应答。Owen 于1945年观察到异卵双胎小牛中免疫耐受现象2021/7/138AB皮肤移植1.胚胎期接触抗原所致的耐受个体发育早期，抗原进92.在新生期人工诱导的免疫耐受Balb/c8Medawar 观察人工诱导免疫耐受H-2kH-2aH-2d2021/7/13992.在新生期人工诱导的免疫耐受Balb/c8Medawar1.抗原剂量给小鼠注射不同剂量的BSA10-8M10-7M10-5M产生高水平的Ab无Ab产生无Ab产生过低合适过高低带耐受(low-zone)高带耐受(high-z

5、one)二、后天接触抗原导致的免疫耐受（一）抗原因素2021/7/13101.抗原剂量给小鼠注射不同剂量的BSA10-8M产生高水平的特异性T、B细胞激活不足应答细胞凋亡或形成Ts（1）低带耐受与高带耐受 2021/7/1311特异性T、应答细胞凋亡（1）低带耐受与高带耐受 2021/（2）T细胞耐受与B细胞耐受 T细胞B细胞耐受形成较易较难抗原TD-Ag（低、高剂量）TD-Ag（高剂量）TI -Ag（高剂量）诱导期较短（1-2d）较长（1-2w）维持时间 较长（数月数年）较短（数周）2021/7/1312（2）T细胞耐受与B细胞耐受 T细胞B细胞耐受形成较易较难T细胞耐受免疫应答T/B细胞耐

6、受2021/7/1313T细胞耐受免疫应答T/B细胞耐受2021/7/13132. 抗原类型及剂型 可溶、单体不易被APC摄取、处理3. 抗原免疫途径 口服粘膜免疫，全身耐受(耐受分离)4. 抗原持续存在 无共刺激信号T细胞活化后凋亡5. 抗原表位特点 有些决定基（耐受原表位）易诱导耐受 鸡卵溶菌酶N端的3个氨基酸（耐受原表位）Treg；静脉注射2021/7/13142. 抗原类型及剂型 ；静脉注射2021/7 1.年龄及发育阶段胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期较难。灵长类、有蹄类动物只在胚胎期可诱导耐受。小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导耐受。2.生理状态免疫抑制状态易诱导耐受-可延长

7、移植物存活。3.遗传背景 一些个体对乙肝疫苗不产生抗体。（二）机体因素2021/7/1315 1.年龄及发育阶段（二）机体因素2021/7/1315第二节 免疫耐受机制中枢耐受(central tolerance) ： 在胚胎期及出生后T、B细胞在中枢免疫器官发育的过程中，遇自身抗原所形成的耐受。外周耐受(peripheral tolerance)： 成熟的T、B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生免疫应答，而显示免疫耐受。2021/7/1316第二节 免疫耐受机制中枢耐受(central tole一 、中枢耐受部位：发生于中枢免疫器官包括：T细胞中枢耐受 B细胞中枢耐受机制：胸腺和骨髓内的阴性

8、选择2021/7/1317一 、中枢耐受部位：发生于中枢免疫器官2021/7/1317（一）T细胞中枢耐受的建立 克隆清除（clonal deletion）2021/7/1318（一）T细胞中枢耐受的建立 克隆清除（clonal1. 克隆清除发生部位：骨髓未成熟B细胞识别骨髓基质细胞上的自身抗原（二）B细胞中枢耐受的建立2021/7/13191. 克隆清除发生部位：骨髓（二）B细胞中枢耐受的建立2022. 克隆无能（Clonal anergy）发生部位：骨髓未成熟 B 细胞以高亲和力结合可溶性自身抗原，产生胞内抑制信号，抑制B细胞发育。2021/7/13202. 克隆无能（Clonal ane

9、rgy）发生部位：骨髓2二、外周耐受部位：发生于外周免疫器官。自身抗原：组织特异性抗原机制：1.克隆清除(clonal deletion)2.免疫忽视(immune ignore)3.克隆失能( clonal anergy)4.免疫调节细胞(immunoregulation cells)的作用5.免疫豁免部位(immunologically privileged sites)的抗原在生理条件下不引起免疫应答2021/7/1321二、外周耐受部位：发生于外周免疫器官。2021/7/1321（二）免疫忽视 TCR对组织特异性抗原的亲和力低或抗原浓度低，自身应答T细胞克隆与相应组织特异抗原并存，而在

10、正常情况下不引起自身免疫病的发生，也不导致耐受的现象。（缺乏第一、二信号）（一）克隆清除 TCR（自身反应性T细胞）对组织特异性自身抗原的亲和力高，且自身抗原浓度高，经APC提呈，但此类未经活化的APC表达的辅助刺激分子很少，致此类T细胞发生凋亡，克隆清除。 （缺乏第二信号）2021/7/1322（二）免疫忽视 TCR对组织特异性抗原的亲和力低或抗自身反应性T细胞相应的组织特异性抗原无免疫应答无克隆清除无克隆无能Too low免疫忽视2021/7/1323自身反应性T细胞相应的组织特异性抗原无免疫应答Too low自身反应性T细胞相应的组织特异性抗原Enough（改变）T 细胞应答2021/7

11、/1324自身反应性T细胞相应的组织特异性抗原Enough（改变）T （三）克隆失能 如抗原浓度适宜，自身反应性T细胞与组织细胞自身Ag复合物接触，产生第一信号，但组织细胞（iDC）低表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆无能状态。（结局：清除或应答）（四）免疫调节细胞的作用-CD4+CD25+Treg细胞： 细胞-细胞直接接触、 分泌 IL-10、TGF-调节性B细胞、DC、髓源性抑制细胞（MDSC）2021/7/1325（三）克隆失能 如抗原浓度适宜，自身反应性T细胞与组（五） 免疫豁免部位的抗原在生理条件下不引起免疫应答如脑、眼前房、睾丸、胎盘 生理屏障 免疫偏离-促进Th2型反应，抑制

12、Th1 诱导凋亡-FasL诱导表达Fas淋巴细胞凋亡 TGF- 或PD-1的负调控作用2021/7/1326（五） 免疫豁免部位的抗原在生理条件下不引起免疫应答如脑、眼免疫耐受的建立生理性免疫耐受 保护机体不受损害病理性免疫耐受 导致感染、肿瘤人为诱导免疫耐受 排斥反应防治、器官移植 第三节 免疫耐受与临床医学2021/7/1327免疫耐受的建立第三节 免疫耐受与临床医学2021/7/132口服或静脉注射抗原使用可溶性抗原或自身抗原肽的拮抗肽阻断共刺激信号诱导免疫偏离骨髓及胸腺移植过继输入抑制性免疫细胞一、诱导免疫耐受2021/7/1328口服或静脉注射抗原一、诱导免疫耐受2021/7/1328阻断免疫抑制分子激活共刺激信号减少Treg的数量或抑制Treg的功能增强DC的功能细胞因子及其抗体的合理使用 IFN