多重耐药革兰阴性菌感染与治疗课件

1、多重耐药革兰阴性菌感染与治疗多重耐药革兰阴性菌感染与治疗通用定义：对三种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌 多重耐药菌（MDR）：不同菌种 定义不完全一致通用定义：对三种以上不同类别的抗菌药物耐药的细菌 多重耐 多重耐药菌（Multidrug-resistance)： 对以下3类抗菌药物耐药抗假单胞菌头孢菌素（头孢他啶、头孢吡肟）抗假单胞菌碳青霉烯类抗生素（亚胺培南、美罗培南）含有内酰胺酶抑制剂的复合制剂氟喹诺酮类氨基糖苷类Clin Infect Dis 2006; 43 Suppl 2: S43-8Clin Microbiol Rev 2008; 21: 538-82N Engl J Med

2、2008; 358: 1271-81针对主要非发酵菌 多重耐药菌（Multidrug-resistanc多重耐药革兰阴性菌感染与治疗课件多重耐药革兰阴性菌感染与治疗课件Antipseudomonal penicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycosides PolymyxinsPDRP. aeruginosa A. baumannii Antipseudomonal penicillinsCephalosporinsCarbapenemsMonobactamsQuinolonesAminoglycoside

3、s PolymyxinsSulbactamTetracyclineTigecyclineAntipseudomonal penicillinsPDR肠杆菌科细菌 临床关注的主要-内酰胺酶超广谱-内酰胺酶(ESBLs)高产头孢菌素酶(AmpC酶)极少数菌株产碳青霉烯酶 (碳青霉烯酶KPC)MDRXDR or PDR肠杆菌科细菌超广谱-内酰胺酶(ESBLs)MDRXDR o产ESBLs菌株血行感染死亡率显著增加（Meta分析）产ESBLs菌株与不产ESBLs菌株血行感染死亡率比较的Meta分析包括16个研究产ESBLs菌株菌血症死亡率显著增加(pooled RR 1.85, 95% CI 1.39

4、2.47, P 2563225643232美洛培南16-2563225683232厄他培南16-25632256163232头孢吡肟2-25612825664256128头孢他啶32-25625625612825632头孢噻肟64-25625625625625696氨曲南128-256256256256256256头孢西丁16-256128256256256256哌拉西林256256256256256256哌拉西林/三唑巴坦128-256256256256256256头孢哌酮/舒巴坦32-256256256256256256环丙沙星8-25632256323232TMP/SMZ0.25-323

5、232323232阿米卡星2-256425622562多粘菌素B0.5-41220.51多粘菌素E0.5-20.5110.51替加环素0.5-212242 43株产KPC2菌株抗菌药物敏感性抗菌药物肺炎克雷伯菌（40株）产酸克雷伯(1株)阴沟肠杆菌(8例患者分离产KPC酶菌株前后的抗菌药物使用8例患者分离产KPC酶菌株前后的抗菌药物使用Souha S. Kanj, Mayo Clin Proc. March 2011;86(3):250-259Souha S. Kanj, Mayo Clin Proc.多粘菌素多粘菌素耐药菌株的报道日渐增多，单一多粘菌素治疗可能反应不佳。Elizabeth B

6、. Hirsch, J. Antimicrob. Chemother. (2010) 65 (6): 1119-1125. 多粘菌素多粘菌素耐药菌株的报道日渐增多，单一多粘菌素治疗可能多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药肺炎克雷伯菌感染过程中出现敏感性的下降！多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药肺炎克雷伯菌感染过程中出现多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷伯菌感染后引起多粘菌素B敏感性下降的报道（美国纽约）JCM Accepts, published online ahead of print on 4 March 2009产KPC菌株的临床治疗多粘菌素B治疗碳青霉烯类抗生素耐药的肺炎克雷

7、伯菌感染后引起多ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2008, p. 570573ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMO替加环素-PK/PD静脉应用替加环素100mg后1h，Cmax：0.85-1mg/LAUC 0-：4.2-5.8mg.h/L半衰期 ：1624hJournal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 56, 470480替加环素-PK/PD静脉应用替加环素100mg后1h，CmaClinical Infectious Diseases 2008; 46:56770Cli

8、nical Infectious Diseases 2不动杆菌是不发酵糖的革兰阴性球杆菌至少可分45个基因组其中至少17个已命名： 鲍曼不动杆菌（A baumanii） 醋酸钙不动杆菌（A calcoacelicus） 溶血性不动杆菌（A haemolyticus） 约翰逊不动杆菌（A johnonii） 洛菲不动杆菌（A lwoffii） 琼氏不动杆菌（A junii） 耐放射性不动杆菌（A radioresistens）不动杆菌是不发酵糖的2010年14家医院5523株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%)细菌的耐药率（%）除头孢哌酮/舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50%亚胺培南和美罗

9、培南的耐药率接近60%2010年14家医院5523株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%PAPs of ZP06ZP06 Colistin MIC=0.5g/mLFree(1:106 dilution)0.5g/mL Colistin(1:106 dilution)10g/mL ColistinNo dilutionUnpublicated dataPAPs of ZP06ZP06 Colistin MIC=选取ZP6-200P5-1研究MEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4g/mlTECO:0.38g/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNP

10、RLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:4g/mlTECO:0.38g/mlMEMTZPATMMHAKCIPCNPRLSAMFEPCTXSCFIPMCAZCOTGC:0.5g/mlTECO:256g/ml选取ZP6-200P5-1研究MEMTZPATMMHAKCI全球鲍曼不动杆菌对替加环素敏感性监测（T.E.S.T.）2004-2009T.E.S.T监测显示鲍曼不动杆菌对替加环素仍表现出较好的体外敏感性Clin Ther. 2011 Dec 15全球鲍曼不动杆菌对替加环素敏感性监测（T.E.S.T.）2多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率菌种鲍曼不动杆菌（784株）其它不动

11、杆菌（25株）药物MIC范围MIC50MIC90S (%)I (%)R (%)MIC范围MIC50MIC90S (%)I (%)R (%)舒巴坦0062-320.532亚安培南0.5-256166444.3 2.2 53.5 0.031-2560.12512884.0 0.0 16.0 美罗培南0.031-128166442.9 5.2 51.9 0.031-1280.1256484.0 0.0 16.0 米诺环素06 17.2 10.2 0.031-0.50.0620.250.0 0.0 0.0 替加环素0.125-162482.715

12、.1 2.2 0.031-40.5296.0 4.0 0.0 多粘菌素01 0.9 0.062-41292.0 8.0 替加环素按照美国FDA折点判定（敏感：2mg/L；耐药8mg/L）李耘,吕媛,等。卫生部全国细菌耐药监测(Mohnarin) 2009-2010年监测报告（未发表）多种抗菌药物对不动杆菌的抗菌作用及细菌耐药率菌种鲍曼不动杆耐药鲍曼不动杆菌命名：相互交流的基础MDRMulti Drug Resistant （多重耐药）XDRExtensively Drug Resistant (广泛耐药)PDRPan Drug Resistant (全耐药)Matth

13、ew E. Falagas, et al. CID 2008:46(1): 1121-1122 1-2种敏感（粘菌素和替加环素）能得到的、有潜在抗菌活性的药物均耐药 3类耐药头孢菌素 碳青霉烯（抗假单胞菌活性）酶抑制剂复合剂 氟喹诺酮 氨基糖苷耐药鲍曼不动杆菌命名：相互交流的基础MDRMulti Dru铜绿假单胞菌特性铜绿假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.5-1.0m，长1.5-3.0m无芽孢，有单鞭毛临床分离的菌株常有菌毛和微荚膜在自然界中广泛分布：水、土壤及动植物可存在于人体皮肤粘膜表面，构成人体正常菌群的一部分，属于条件致病菌还可污染医疗器械甚至消毒液，从而导致医源性感染铜绿假单胞菌特性铜绿

14、假单胞菌：革兰阴性杆菌，宽0.5-1.0角膜炎医院获得性泌尿系感染 12%烧伤感染死亡率达60%VAP 死亡率达38%-60%肺炎 16%铜绿假单胞菌感染的高死亡率血流感染 10%Cell-to-Cell Signaling and Pseudomonas aeruginosa Infections Emerging Infectious Diseases Vol. 4, No. 4, October.December 1998手术伤口感染 8%免疫抑制 死亡总数30%AIDS死亡总数 50%角膜炎医院获得性泌尿系感染 12%烧伤感染死亡率达60%VA抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物庆大霉素, 阿

15、米卡星, 妥布霉素环丙沙星,左氧氟沙星,头孢哌酮/舒巴坦，头孢他定, 头孢吡肟, 头孢匹罗哌拉西林,替卡西林，哌拉西林/三唑巴坦，替卡西林/克拉维酸美罗培南, 亚胺培南, 帕尼培南、多利培南氨基糖苷类抗假单胞菌喹诺酮类抗假单胞菌头孢菌素抗假单胞菌青霉素类及酶抑制剂复合制剂抗假单胞菌碳青霉烯类多粘菌素B 、E氨曲南多粘菌素单环酰胺类抗铜绿假单胞菌活性的抗菌药物庆大霉素, 阿米卡星, 妥布霉素铜绿假单胞菌药敏Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 51 (2005) 201208铜绿假单胞菌药敏Diagnostic MicrobiologTap

16、perHilfMendelsonIgraKuikka多药联合治疗降低铜绿感染死亡率Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004; 4: 5192768.1826.5726.6713.3326.8379.4146.5144.4414.29400102030405060708090100死亡率（%）联合用药单药治疗TapperHilfMendelsonIgraKuikka多铜绿假单胞菌感染治疗 联合

17、治疗优于单药治疗Figure：Combined susceptibilities (%). This figure illustrates the percentage of isolates that were susceptible to that combination of antimicrobial agents.VOL 24, NO 1 WINTER 2011 CLINICAL LABORATORY SCIENCE铜绿假单胞菌感染治疗 铜绿假单胞菌感染治疗 联合治疗优于单药治疗Randomized trial of combination versus monotherapy fo

18、r the empiric treatment of suspected ventilator-associated pneumonia Crit Care Med 2008 Vol.36,No.3治疗G-耐药杆菌（铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌）VAP的效果比较单药治疗（碳青霉烯）n=17联合治疗（碳青霉烯+氟喹诺酮）n=39起始充分治疗率，%18.884.228天临床治愈率，%29.451.328天微生物清除率，%29.464.1机械通气时间，天1510.7ICU入住时间，天21.214.2住院时间，天111.45528天死亡率，%29.425.6ICU死亡率，%29.423.1住院死亡率，%

19、41.233.3铜绿假单胞菌感染治疗 铜绿假单胞菌肺炎的治疗起始经验抗菌治疗 Drugs 2007; 67 0 ) : 351-368铜绿假单胞菌肺炎的治疗起始经验抗菌治疗 Drugs 200 2008 CMSS Data on fileCMSS4个年度对2573株肠杆菌科细菌MICMIC Distribution to Two Carbapenems of P. aeruginosa from 23 U.S. Hospitals (n=652) 2008 CMSS Data on fileC泰阁相关的临床研究结果泰阁相关的临床研究结果替加环素治疗院内重症感染患者的药物评估BassettI 研

20、究替加环素治疗院内重症感染患者的药物评估BassettI 研究研究方法 在一家具有1500个床位的医学院进行的前瞻性观察研究。自2007年1月1日至 2010年1月31日，共纳入207例腹腔感染、肺炎、血源感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、粒缺伴发热的患者，给与替加环素首剂100mg，继以50mg iv q12h 进行治疗1、Bassetti M et al. BMC Infectious Diseases 2010;10:287. BassettI 研究研究方法 在一家具有1500个床位的医学院进行的前瞻性入选患者人群特点特点替加环素(n=207)性别 n(%) 男性118 (57)年龄 岁

21、平均值范围6314-89APACHE II 评分平均值SD 范围21 8.88-45入住ICU n(%)83 (40)基础疾病 n(%)实体瘤血液恶性肿瘤糖尿病中性粒细胞减少症( 500 mm3) 79 (38)50 (24)48 (23)29 (14)患者具有较严重的基础疾病且40%的患者需入住ICU治疗 1、Bassetti M et al. BMC Infectious Diseases 2010;10:287.BassettI 研究入选患者人群特点特点替加环素性别 n(%) 泰阁(替加环素)治疗不同疾病类型严重感染继发性腹膜炎第三型腹膜炎其他腹腔感染肺炎*肺炎和血流感染血流感染复杂性皮

22、肤和皮肤软组织感染经验性用于粒缺患者151/207 治愈率(%)替加环素的平均疗程为13天(范围：6-28天)，临床成功率为73% ，且治疗腹腔感染临床成功率为82% (81/99)40/46 32/41 5/12 18/27 19/29 16/23 13/17 7/12总体*主要包括医院获得性肺炎、医疗保健相关性肺炎、呼吸机相关性肺炎1、Bassetti M et al. BMC Infectious Diseases 2010;10:287.BassettI 研究泰阁(替加环素)治疗不同疾病类型严重感染继发性腹膜炎第三型腹泰阁(替加环素) 治疗的细菌清除率屎肠球菌大肠埃希菌MRSA*鲍曼不

23、动杆菌肺炎克雷伯菌阴沟肠杆菌粪肠球菌其他100/129细菌清除率(%)泰阁(替加环素)的微生物学清除率为78%22/31 21/2616/20 11/1613/15 8/10 6/63/5总体*耐甲氧西林金黄色葡萄球菌1、Bassetti M et al. BMC Infectious Diseases 2010;10:287.BassettI 研究泰阁(替加环素) 治疗的细菌清除率屎肠球菌大肠埃希菌MRSA国内数据：碳氢霉烯暴露后替加环素的敏感性1、杨启文等。中华检验医学杂志。2011;34(5):422-430.2、Sader HS et al. Diagn Microbiol Infec

24、t Dis 2005; 52: 203-208.国内数据：碳氢霉烯暴露后替加环素的敏感性1、杨启文等。中华检泰阁有效治疗严重耐药菌感染，包括其他抗生素治疗失败的感染泰阁有效治疗严重耐药菌感染，包括其他抗生素治疗失败的感染当您遇到MDR，你会选择什么样的方案？当您遇到MDR，你会选择什么样的方案？替加环素被推荐用于多重耐药致病菌的目标性治疗(1)病原体抗菌药物证据级别推荐力度MRSA替加环素#利奈唑胺+达托霉素+万古霉素+磺胺甲基异恶唑+23444AACBCVRE替加环素#利奈唑胺+23AA产ESBL(大肠埃希菌、克雷伯菌属)亚胺培南美罗培南达托霉素厄他培南#替加环素#酰氨基青霉素/BLI磷霉素

25、3333234AAAAAABEckmann C et al. Eur J Med Res.2011;16:115-126.替加环素被推荐用于多重耐药致病菌的目标性治疗(1)病原体抗菌替加环素被推荐用于多重耐药致病菌的目标性治疗(2)病原体抗菌药物证据级别推荐力度假单胞菌属亚胺培南美罗培南达托霉素酰氨基青霉素/BLI头孢吡肟氨基糖苷类&环丙沙星*左氧氟沙星*44444444AAAAABAA不动杆菌属粘菌素E替加环素#24AA产碳青霉烯酶菌种(如KPC)替加环素#粘菌素E44ABEckmann C et al. Eur J Med Res.2011;16:115-126.替加环素被推荐用于多重耐药

26、致病菌的目标性治疗(2)病原体抗菌相关指南推荐指南指南推荐国际外科与急症学会IAI治疗指南推荐替加环素作为核心药物治疗院内获得性IAI，对抗MDR耐药菌感染40版热病推荐替加环素治疗以下感染性疾病疾病：轻中度住院治疗的憩室炎，直肠周围脓肿，腹膜炎，四肢、非糖尿病性蜂窝组炎的起始经验性治疗高度耐药菌：耐药肠球菌、金黄色葡萄球菌亚太HAP治疗共识推荐替加环素治疗多重耐药菌感染南非替加环素合理用药指南推荐替加环素治疗多种耐药菌感染2011年欧洲专家对 IDSA 指南的评论和补充推荐替加环素治疗如下复杂性腹腔内感染：疾病： 继发性腹膜炎、第三类型腹膜炎耐药菌：MRSA、VRE、产ESBL菌种、不动杆菌

27、属、产碳青霉烯酶菌种5.Solomkin JS et al. Clin infect dis. 2010:50(15):133-164.6.Gilbert DN et al.热病.40版，20107.Brink AJ et al. SAMJ. 2010:100(6):388-394 .8.Eckmann C et al. Eur J Med Res.2011;16:115-126.cSSSIs：复杂性皮肤和皮肤软组织感染；MRSA:耐甲氧西林金黄色葡萄球菌；VRE:耐万古霉素肠球菌；ESBL:超广谱内酰胺酶相关指南推荐指南指南推荐国际外科与急症学会IAI治疗指南国际外科及急症学会指南推荐泰阁作

28、为一线核心药物 治疗院内获得性IAI，对抗MDR耐药菌国际外科及急症学会指南推荐泰阁作为一线核心药物多重耐药革兰阴性菌感染与治疗课件欧洲腹腔感染指南解读推荐在耐药菌引起的腹腔感染中使用泰阁： MRSA（2A级别推荐） VRE（2A级别推荐） ESBL（2A级别推荐） 鲍曼不动杆菌属（4A） 产碳氢酶烯酶的病菌（4A）C.Eckmann et al, Eur J Med Res, March 28,2011欧洲腹腔感染指南解读推荐在耐药菌引起的腹腔感染中使用泰阁欧洲腹腔感染指南解读推荐在以下病症中起始即使用泰阁： 伴危险因素的社区获得性弥漫的继发腹膜炎（1B） 院内获得的弥漫性的继发腹膜炎（2A） 第三腹膜炎，外科手段及既往抗菌治疗效果不佳（2A）C.Eckmann et al, Eur J Med Res, March 28,2011欧洲腹腔感染指南解读推荐在以下病症中起始即使用泰阁：C.当您遇到CRAB，你会采用什么样的方案？当您遇到CRAB，你会采用什么样的方案？MDR/XDR不动杆菌-联合方案病原菌治疗方案主体联合用药XDR-AB以舒巴坦为主米诺环素或多西环素、多粘菌素、氨基糖苷、碳青霉烯，其中之一以多粘菌素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯，其中之一以替加环素为主舒巴坦制剂、碳青霉烯、多粘菌素、氨基糖苷、喹诺酮类，其中之一MDR-AB根据药敏选用舒巴坦制剂