安维汀转移性结直肠癌靶向治疗课件

1、主要内容抗血管生成治疗重要性安维汀作用机制传统化疗药生存数据比较安维汀治疗转移性结直肠癌主要数据安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/20221主要内容安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/2/20221抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足 抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长传统化疗模式只针对肿瘤细胞，遏制肿瘤细胞增殖肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境抑制肿瘤血管生成安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/20222抗增殖类药物治疗改善了生存但仍然存在不足 抗增殖药物仅作血管生成是肿瘤发生发展的重要过程 血

2、管生成是贯穿整个肿瘤生长过 程的重要特征1 在多种肿瘤类型中，血管生成与 肿瘤进展相关2-5 在肿瘤发展的不同阶段均可激活 血管生成2-5 1. Hanahan, Weinberg. Cell . 2000;100(1):57-70; 2. Ferrara Endocr Rev. 2004;25(4):581611; 3. Hicklin & Ellis. J Clin Oncol. 2005;23(5):101127; 4. Ferrara et al. Nat Rev Drug Discov 2004;3:391400;5. Bergers, Benjamin. Nat Rev Cance

3、r 2003;3:40110安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/20223血管生成是肿瘤发生发展的重要过程 血管生成是贯穿整个肿瘤生长 正常微血管系统 肿瘤血管系统肿瘤血管存在多重异常 微动脉毛细血管微静脉肿瘤血管安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/20224 正常微血管系统 抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和杀灭肿瘤抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压，药物递送残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长 肿瘤血管退化 切断肿瘤细胞 营养供给抗血管生成抗血管生成联合抗细胞增殖1 1 2肿瘤治疗的新理念 存活血管的正常化，血浆渗漏 组

4、织间压药物递送 抑制新生和再 生血管的生长 持续抑制残存 和新生肿瘤细胞抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗最大限度地控制和杀灭肿瘤安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/20225抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗，互相弥补，最大限度地控制和肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞因子肿瘤血管生成非常复杂，已知促血管生成因子和血管生成抑制因子间的失衡是一个关键因素VEGF是迄今发现的最重要、最强有力的促血管生成因子血管生成的调控 血管内皮生长因子（VEGF） 碱性成纤维细胞生长因子 表皮生长因子（EGF） 转化生长因子 血管生长抑制素（AS） 内皮生长抑制素（ES） 凝血栓素 血管生成抑制因子促血管生成因

5、子Ferrara, et al. Nature;438(7070):96774 安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/20226肿瘤血管生成非常复杂，涉及多种细胞因子肿瘤血管生成非常复杂，VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Jain. Nat Med 2001. 4. Jain. Science 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. McDonald, Baluk. Chest 2005 VEGF是已知的唯一在整

6、个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子 1 微环境中多种因子均通过上调VEGF合成，促使肿瘤血管生成 肿瘤大于2mm3后就分泌VEGF，促使肿瘤血管生成，促进肿瘤生长和转移 VEGF持续表达，始终是血管生成的重要介导因子 25 随着肿瘤的进一步发展，可能会激活第二条血管生成通路1 VEGF在多种肿瘤中过度表达 肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、子宫癌、胶质瘤、 血管瘤、中枢神经系统肿瘤 VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的 阻碍抗肿瘤药物的递送安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/20227VEGF持续表达在整个肿瘤生长期间起关键作用 VEGF是已精确靶向VEGF是主要的治疗策略

7、抑制VEGF的制剂包括1抗VEGF 抗体可溶性VEGFR抗VEGF受体抗体小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路，而对“偏离目标”的通路没有作用24 抑制受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路27VEGF 受体抑制VEGF的抗体抑制性抗体可溶性VEGF 受体(VEGF-TRAP) P PP P P P血管生成抑制VEGF受体的小分子制剂(TKIs)1. Hicklin, Ellis. J Clin Oncol 2005;23(5):101127; 2. Baka et al. Expert Opin Ther Targets 2006;10(6)

8、:86776;3. Presta et al. Cancer Res 199757:45939; 4. Jain et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3:2440;5. Morabito et al. Oncologist 2006;11(7)75364; 6. Kerbel. Science 2006; 312(5777):11715; 7. Verheul, Pinedo. Nat Rev 2007;7(6):47585安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/20228精确靶向VEGF是主要的治疗策略 抑制VEGF的制剂包括1V安维汀精确抑制VEGF是美国FD

9、A第一个批准的抗肿瘤血管生成药物VEGFVEGF受体-2内皮细胞血管生成 主要通过VEGF和VEGF受体-2的相互作用介导血管生成VEGFVEGF受体-2血管生成安维汀抑制细胞外VEGF，抑制血管生成，而不干扰VEGF外的其他靶点细胞外细胞内安维汀Hicklin, Ellis. JCO 2005安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/20229安维汀精确抑制VEGF是美国FDA第一个批准的抗肿瘤血管生安维汀：抑制VEGF产生的3个效应 肿瘤血管退化 存活血管正常化 抑制新生和再生血管生长Willett, et al. Nat Med 2004安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202210安维

10、汀：抑制VEGF产生的3个效应 肿瘤血管退化 抑制新生和I期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化 一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度(p0.05)Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004每视野血管数患者 1 2 3 4 5201612840治疗前第12天安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202211I期研究显示：安维汀使肿瘤血管退化 一项直肠癌患者的I期研I期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化 在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化降低微血管密度 增加周细胞覆盖组织间压(IFP)从15.4 降至

11、4.8mm Hg（p0.01）Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):1457, 2004组织间压（mm Hg）患者-22610141822263034567891011治疗前第12天安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202212I期研究显示：安维汀使肿瘤血管正常化 在直肠癌患者中单剂安维安维汀抑制VEGF抑制血管生成，持续抑制肿瘤生长GNE. Data on file 在小鼠模型中，紫杉烷类杀灭细胞后，抗VEGF单抗维持了持久的疗效多西他赛 (最大有效剂量)Anti-VEGF MAbB20-4.1 +多西他赛IgG 对照 +多西他赛IgG移植NSCL

12、C天010203040506070 80 90 肿瘤体积 (mm3)1101001,000安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202213安维汀抑制VEGF抑制血管生成，持续抑制肿瘤生长GNE. 早期应用安维汀，及早阻断肿瘤血管生长当肿瘤体积大于2mm3时，开始分泌VEGF等因子促使血管生成，使其迅速生长并转移，因此，应早期应用安维汀抗血管生成治疗，及早阻断肿瘤血管生长，抑制肿瘤生长和转移肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期肿瘤细胞分泌VEGF等多种因子，促使供应肿瘤的血管生成拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移Ferrara, Henzel. Biochem

13、Biophys Res Commun 1989; Folkman. NEJM 1971安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202214早期应用安维汀，及早阻断肿瘤血管生长当肿瘤体积大于2mm3时持续应用安维汀，获得最大临床获益肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长的全过程，VEGF是已知唯一在整个肿瘤生命周期中持续过度表达的血管生成因子，因此，应持续应用安维汀抗血管生成治疗，以达到最大的临床获益。Adapted from Folkman. Cancer: Principles and Practice of Oncology 2005安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202215持续应用安维汀，获得

14、最大临床获益肿瘤血管生成贯穿于肿瘤生长早期效应 使现存血管系统退化减少肿瘤血供，增加肿瘤治疗的有效率 使存活血管正常化与化疗药物有效联合，增加化疗药物的疗效持续效应 抑制新生和再生血管生长延缓疾病进展，延长生存安维汀抑制VEGF，抑制血管生成的临床效应安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202216早期 使现存血管系统退化持续 抑制新生和再生血管生长安维汀抑CRC药物治疗进展历程中位生存时间35302520151050Months 1980 1985 1990 1995 20005-FU最佳支持治疗依立替康卡培他滨奥沙利铂 1980 1985 1990 1995 2000 2008Avast

15、in安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202217CRC药物治疗进展历程中位生存时间35Months 依立替康：作用机制及常用联合方案d1,8,15,22 每6周重复0h 1.5h 24h 5-FU bolus 500mg/m2LV bolus 20mg/m2irinotecan125mg/m224h0h 2hirinotecan180mg/m2 FOLFIRI IFLLV200mg/m25-FU infusion600mg/m25-FU bolus 400mg/m2d1, d2 每2周重复 XELIRI：XelodaIrinotecan（200-250mg/m2）每3周重复作用机制：喜树

16、碱的半合成衍生物，DNA拓扑异构酶I抑制剂，细胞周期特异性药物，作用于S期。常用方案安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202218依立替康：作用机制及常用联合方案d1,8,15,22 每6依立替康治疗晚期转移性结直肠癌研究总结一线治疗Saltz研究和Douillard研究（V303研究）比较CF/5-FUCPT-11作为一线治疗晚期结直肠癌的疗效，结果显示，两组有效率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）均存在显著差异。EORTC 40986 比较了CPT-11CF/5-FU和CF/5-FU，中位PFS分别为8.5个月和6.4个月，中位OS分别为20.1个月和16.9个月

17、。 二线治疗CPT-11单药用于治疗5-FU治疗失败的晚期结直肠癌，患者中位总生存期较最佳支持治疗提高23个月。 安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202219依立替康治疗晚期转移性结直肠癌研究总结一线治疗安维汀转移性结奥沙利铂：作用机制及常用联合方案FOLFOX4FOLFOX6FOLFOX7mFOLFOX6： Oxaliplatin剂量为85mg/m2作用机制：铂类衍生物，细胞周期非特异性药物，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内和链间的交联，抑制DNA的合成和复制。常用方案：安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202220奥沙利铂：作用机制及常用联合方案FOLFOX4FOLFOX

18、6奥沙利铂联合 5-FU/LV一线治疗CRC的III期临床研究22.350.70.000116530.000114.716.2n.s.6.29.00.0001FU/LV inf.FU/LV inf. + Oxalipl. FOLFOX4p-valueDe Gramont,JCO 8/ 2000#42019.919.4n.s.6.18.70.048FU/LV inf.FU/LV inf. + Oxaliplatinp-valueGiacchetti,JCO 1/ 2000#20022.649.1 健康组织XelodaCyDCE肿瘤内/TP-激活的口服希罗达Thymidinephosphoryla

19、se (TP)CE: 羧酸脂酶; CyD: 胞苷脱氨酶; TP: 胸苷酸磷酸化酶安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202222小肠肝脏Xeloda5-DFCR5-DFURCyD5-卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效5-FU/LV n=301卡培他滨 n=301 P值总体缓解率（%）15.018.9-至疾病进展时间 (月) 4.75.20.65中位总生存期(月)12.113.20.33FOLFOX方案XELOX方案HR总体缓解率（%）37%37%至疾病进展时间 (月) 8.581.04中位总生存期(月)19.619.80.99卡培他滨单药或联合一线治疗转移性结直肠癌的疗效不亚于5-FU/L

20、V单药或联合Van Cutsem et al. JCO 2001Cassidy et al. J Clin Oncol 2008安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202223卡培他滨一线治疗转移性结直肠癌的疗效5-FU/LV 卡培他滨卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗mCRC的III期研究XELOX方案 n=313 FOLFOX方案n=314HR中位PFS (月) 4.74.80.97中位OS期 (月)11.912.61.03ORR15%12%NO16967试验证实：XELOX方案的PFS不劣于FOLFOX组；XELOX的总生存期（OS）与 FOLFOX 相近Rothenberg et al.

21、Ann Oncol 2008安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202224卡培他滨联合奥沙利铂二线治疗mCRC的III期研究XELOX晚期大肠癌的靶向药物治疗所谓的靶向治疗，是利用肿瘤细胞或肿瘤组织中的特殊分子，锁定这些目标，用专一性的药物攻击，来达到攻击并阻断肿瘤生长的目的。抗血管内皮生成因子单克隆抗体：Avastin (Bevacizumab)抗表皮生成因子受体单克隆抗体：Cetuximab (爱必妥)Panitumumab安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202225晚期大肠癌的靶向药物治疗所谓的靶向治疗，是利用肿瘤细胞或肿瘤 贝伐珠单抗CRC关键临床研究安维汀转移性结直肠癌靶向

22、治疗10/3/202226 安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/2/20222NCCN guidelines for first-line therapy of patients with mCRC (V1.2011)NO16966研究AVF2107g研究安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202227NCCN guidelines for first-line最新NCCN指南：转移性结直肠癌治疗（2010 V2）初始治疗未含贝伐珠单抗，二线治疗可考虑用含贝伐单抗方案E3200研究安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202228最新NCCN指南：转移性结直肠癌治疗（2010 V2）初始治mC

23、RC一线治疗：AVF2107g研究Hurwitz, et al. NEJM 2004* 停止入组（ IFL + 贝伐珠单抗组被证实安全性良好） 未接受过治疗的转移性结直肠癌患者IFL推注 + 安慰剂(n=411)IFL推注 + 贝伐珠单抗 (n=402)5-FU/LV + 贝伐珠单抗 (n=110)*疾病进展疾病进展疾病进展 主要研究终点: OS 次要研究终点: PFS、安全性 方案IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复贝伐

24、珠单抗：5mg/kg，每2周1次安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202229mCRC一线治疗：AVF2107g研究Hurwitz, etMonthsMonthsProportion surviving0.2200103000.81.00.40.6Median OSIFL + Placebo IFL + Avastin0.20102000.81.00.40.6Proportion progression-freeHR=0.54 (95% CI: 0.450.66) p0.001IFL + PlaceboIFL + Avastin6.210.6HR=0.66 (95% CI: 0.540.8

25、1) p27.7 HR=0.58(95% CI: 0.340.99)HR=0.69(95% CI: 0.371.3)不论K-Ras状态，贝伐珠单抗均有OS的获益Ince et al. JNCI 20050 5 10 15 20 25MonthsMonths0 5 10 15 2025301.00.80.60.40.20Proportion surviving1.00.80.60.40.20Proportion survivingp=0.25p=0.04 IFL + Avastin IFL + placeboK-Ras mutant (n=78, 34/44)K-Ras wild-type (n

26、=152, 67/85)安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/20223313.619.917.627.7 HR=0.58(95%K-Ras wild-typep=0.006K-Ras mutantp=0.8AVF2107g: 不同KRAS状态的缓解率60374341Response rate (%)706050403020100IFL + AvastinIFL + placebon = 230Hurwitz et al. oncologist 2009安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202234K-Ras wild-typeK-Ras mutantAVFAVF2107g:安全性概况*p

27、0.01，与安慰剂相比 Hurwitz et al. NEJM 2004患者（%）IFL+安慰剂 IFL+贝伐珠单抗 （n=397） （n=393）任何3/4级事件 70.4 84.9*导致研究中止的事件 7.1 8.4导致死亡的事件 2.8 2.660天死亡率 4.9 3.0安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202235AVF2107g:安全性概况*p0.01，与安慰剂相比 AVF2107g: 贝伐珠单抗安全性良好*p0.05Hurwitz, et al. NEJM 2004 患者 (%) IFL + 安慰剂 (n=397) IFL + 贝伐珠单抗 (n=393) 出血 3/4级 2.5

28、 3.1 任何血栓栓塞事件 动脉 静脉 16.2 1.0 15.2 19.4 3.3 16.1 深静脉炎 3级 6.3 8.9 肺部栓塞 4级 5.1 3.6 任何高血压 3级 8.3 2.3 22.4* 11.0* 任何蛋白尿 2级 3级 21.7 5.8 0.8 26.5 3.1 0.8 安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202236AVF2107g: 贝伐珠单抗安全性良好*p0.05HurAVF2107g: 研究结论贝伐珠单抗（5mg/kg，1次/2周）联合IFL的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期；无论KARS状态，患者均有临床获益；贝伐珠单抗并不加重

29、IFL的毒性；高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见。安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202237AVF2107g: 研究结论贝伐珠单抗（5mg/kg，1次/mCRC一线：NO16966研究主要研究终点贝伐珠单抗联合XELOX/FOLFOX4 的无进展生存期优于 XELOX/FOLFOX4Saltz, et al. ASCO 2007最初为2组开放标记研究XELOX +安慰剂 n=350FOLFOX4 +安慰剂 n=351XELOX + 贝伐珠单抗n=350FOLFOX4 + 贝伐珠单抗n=349XELOX n=317FOLFOX4 n=317当贝伐珠单抗III期数据公布后，方案修改为

30、 2x2 安慰剂对照研究2003年6月 2004年5月 2004年2月 2005年2月安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202238mCRC一线：NO16966研究主要研究终点Saltz, eNO16966: 持续治疗患者PFS更优Saltz, et al. JCO 20089.48.0PFS estimateXELOX/FOLFOX4 + Avastin513 eventsXELOX/FOLFOX4 + placebo547 events 7.910.4XELOX/FOLFOX4 + Avastin264 eventsXELOX/FOLFOX4 + placebo368 events P

31、FS GeneralPrimary endpointPFS on-treatmentSecondary endpointMonthsHR=0.83p=0.0023HR=0.63 p0.0001Months05101520051015201.0 0.8 0.6 0.4 0.2 01.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202239NO16966: 持续治疗患者PFS更优Saltz, et FOLFOX4 or XELOX + placeboFOLFOX4 or XELOX + AvastinAvastin-containing arm: separatio

32、n occurs between the progression-free survival for general vs on-treatment populations after 6 months (vertical arrow)On treatment: HR=0.63 (97.5% CI 0.520.75, p0.0001)Saltz, et al. JCO 2008NO16966: PFS（总体和持续治疗患者） 051015201.00.80.60.40.20Probability of being progression-freeProgression-free survival

33、 (months)General: HR=0.83 (97.5% CI 0.720.95, p=0.0023)安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202240 FOLFOX4 or XELOX + placeboFOLNO16966: 贝伐珠单抗组总生存期有延长趋势HR=0.89 p=0.0469XELOX/FOLFOX4 + 贝伐珠单抗(n=699) XELOX/FOLFOX4 + 安慰剂(n=701)1.00.80.60.40.20月患者比例061218243019.921.3Saltz, et al. JCO 2008安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202241NO16966:

34、贝伐珠单抗组总生存期有延长趋势HR=0.8NO16966: 贝伐珠单抗组的缓解率较高FOLFOX4/ XELOX + 安慰剂FOLFOX4/ XELOX + 贝伐珠单抗FOLFOX4/ XELOX +安慰剂FOLFOX4/ XELOX +贝伐珠单抗研究者(n=701) (%)研究者(n=699) (%)独立评审委员会(n=701) (%)独立评审委员会(n=699) (%)完全缓解2.11.11.61.3部分缓解47.145.435.936.2总体缓解49.246.537.537.5疾病稳定29.834.637.937.8疾病进展115.29.86.6失访1013.714.718.2Roche

35、, data on file安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202242NO16966: 贝伐珠单抗组的缓解率较高FOLFOX4/ NO16966: 结论 NO16966达到主要研究终点：贝伐珠单抗联合以奥沙利铂为基础的化疗方案可显著改善PFS； 维持贝伐珠单抗治疗至疾病进展可显示最佳疗效，但即便贝伐珠单抗与化疗联合应用至6个月,也显示有统计学差异的PFS获益； 贝伐珠单抗安全性特征与既往研究所报道的一致，胃肠道穿孔少见安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202243NO16966: 结论 NO16966达到主要研究终点：贝伐二线：E3200 研究设计Giantonio, et al.

36、 JCO 2007曾接受过治疗的转移性结直肠癌患者(n=829)疾病进展疾病进展疾病进展FOLFOX4 (n=291)贝伐珠单抗 单药治疗10mg/kg q2w (n=243)FOLFOX4 + 贝伐珠单抗 10mg/kg q2w (n=286)* 2003年2月停止入组（中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差）Primary endpoint: overall survivalSecondary endpoint: overall response rate安维汀转移性结直肠癌靶向治疗10/3/202244二线：E3200 研究设计Giantonio, et al.E3200：贝伐珠单抗组显著延长总生存期中位生存时间患者人数A: FOLFOX4 + 贝伐珠单抗28612.9B: FOLFOX429110.8C: 贝伐珠单抗24310.2Giantonio, et al. JCO 2007患者的生存比例1.00.80.60.40.20月0369121518212427303336HR=0.75A vs B: p=0.001110.212.91