动脉粥样硬化治疗新靶标-从基础到临床

1、动脉粥样硬化治疗新靶标从基础到临床1精选ppt课件主要内容斑块的病理学特点与临床事件的关系动脉粥样硬化的干预策略和新靶标2精选ppt课件Circulation. 2003;108:1664 3精选ppt课件斑块的病理形态学改变4精选ppt课件冠脉狭窄变化与冠脉事件MI发生前的影像学改变Puri R, et al. JACC, 2014,12:1135JACC 11365精选ppt课件斑块负荷与临床事件PROSPECT 研究Gregg W，et al. N Engl J Med 2011;364:226-356精选ppt课件AS斑块进展增加事件Dirk bose,et al.J Am Coll

2、Cardiol 2007.49:925-327精选ppt课件斑块狭窄与易损斑块的病理学关系JACC Vol. 61, No. 10, 2013 March 12, 2013:104151Narula J,et al. JACC, 2013, 61:1041-518精选ppt课件埋藏的纤维帽与易损斑块对照组脂多糖组应激组应激脂多糖组9精选ppt课件Li JJ, et al. ATVB, 2012; 5:1158-66. (IF: 7.215) 铁调素促进斑块的不稳定性的作用10精选ppt课件易损斑块的病理学特点11精选ppt课件易损斑块的病理学特点Vancraeynest D, et al. J

3、ACC, 2011.57:1961-7912精选ppt课件诱发AS斑块破裂的可能原因斑块破裂内因外因纤维帽薄较大的脂核斑块周围动脉的正性重构炎性细胞浸润斑块内新生血管增加易损斑块遗传交感神经兴奋各种诱发因素 血压 血栓形成能力外在力学因素13精选ppt课件冷刺激促进AS斑块生长和不稳定Dong M, et al. 2013,18:118-29 (IF 17.551)14精选ppt课件寒冷导致AS斑块生长和不稳定的新机制Dong M, et al. Cell Metabolism, 2013,18:118-29 (IF 17.551)15精选ppt课件30% 狭窄无缺血，轻中度狭窄稳定性斑块破裂

4、&愈合90% 狭窄慢性缺血高风险斑块 缺血 50% 狭窄急性血栓形成狭窄迅速进展高风险斑块成像 斑块负荷，连续进展 缺血测试（FFR，无创） 斑块成分 WSS ? 斑块内出血病理学改变对斑块治疗策略的提示16精选ppt课件主要内容斑块的病理学特点与临床事件的关系动脉粥样硬化的干预策略和新靶标17精选ppt课件动脉粥样硬化的干预策略和新靶标现有指南的建议斑块不稳定的机制和新靶标的基础研究筛查新药的研究18精选ppt课件ESC SCAD治疗策略简化流程+多靶点干预The Task Force on the management of stable coronary artery disease o

5、f the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30缓解心绞痛症状预防事件生活方式管理危险因素控制 +患者教育 药物治疗 阿司匹林 他汀类 考虑ACEI或ARBs 中药19精选ppt课件研究显示，即使积极干预危险因素仍有近60%的患者AS斑块在进展26%15%59%斑块逆转斑块无改变斑块进展J. David Spence, et al. Stroke. 2002;33:2916-2922Stroke. 2010;41:1193-11991,686名卒中、TIA或症状性颈动脉狭窄患者，严格按照指南治疗传统危险因素。B超检测颈

6、动斑块，观察斑块面积与心脑血管事件的关系，平均随访2.51.3年。注：危险因素的定义：降压、降脂、降糖、抗凝等斑块进展患者发生心血管事件的风险是斑块无改变患者的2.1倍J. David Spence教授的研究启示：如果以高危因素作为动脉粥样硬化治疗的门槛，那么众多患者将失去斑块逆转的机会20精选ppt课件Everybody has athero-sclerosis, the question is who has vulnerable plaque易损斑块是AS急性心血管事件发生的众多链条中最薄弱的一环Zhang C, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol.

7、 2007,27:1760-1767每个人都有动脉粥样硬化，问题是谁有易损斑块21精选ppt课件动脉粥样硬化斑块心脑血管病防治的关键环节Pepine CJ. Am J Cardiol. 1998;82(suppl 10A):23S-27S.10岁开始30岁开始40岁开始内皮受损、脂质沉积平滑肌细胞和胶原血栓出血50岁开始高危因素斑块CV事件脑梗死冠心病22精选ppt课件危险因素控制达标转变治疗模式从危险因素控制达标到靶向治疗动脉粥样硬化靶向治疗动脉粥样硬化J. David Spence, et al. Stroke. 2010;41:1193-1199.J. David Spence教授的研究

8、启示：如果以高危因素作为动脉粥样硬化治疗的门槛，那么众多患者将失去斑块逆转的机会23精选ppt课件血管组织RAS激活促进动脉粥样硬化进展和血管结构改变Trends Endocrinol Metab.2005;16: 120-6. 24精选ppt课件 RAAS系统的再认识血管舒张抗增殖利钠肽无活性肽Ang-(1-7)AT(1-7)受体AT1受体血管紧张素原肾素 Ang IAng IIAT2受体AT3受体AT4受体血管收缩增殖基质形成醛固酮分泌血管舒张抗增殖凋亡缓激肽释放利钠肽脑、肾、血管、心血管完整性促增殖 PAI-1NF-KB？血管舒张 一氧化氮 前列腺素 EDHF无活性肽激肽原缓激肽激肽释放

9、酶BK B2受体ACEACEACEIACEI旁路 ARBAng IIIAng IVACE2肝脏组织抑制Ang 1-9ACE2ACENEPACE2APAAPN25精选ppt课件 Yang JM, et al. ATVB, 2013,33:1978-85 (IF 6.986)Ang-(1-7)抑制和稳定AS病变26精选ppt课件 Yang JM, et al. ATVB, 2013,33:1978-85 (IF 6.986) Ang-(1-7)抑制和稳定AS的机制27精选ppt课件ACE2过表达对早期AS病变的抑制作用28精选ppt课件 Dong B, et al. ATVB, 2008, 28:

10、1270-76 (IF 7.235)Plaque stability scoreMCP-1MCAdACE2AdEGFPAdACE2+A779 SMC actinOil red O stain (lipids)Massons trichome (Collegen)CAdEGFP。AdACE2AdACE2+A779plaque stability scoreACE-2基因过表达稳定晚期斑块29精选ppt课件通心络降低AS易损斑块易损指数各组腹主动脉斑块易损指数与A组相比，*P0.05，*P0.01；与E组相比，# P0.05， # P0.01；与D1组相比，P0.05，P0.01易损指数(脂质巨噬

11、细胞)/(平滑肌细胞胶原纤维)Lei zhang et al Am J Physiol,2009,1230精选ppt课件通心络降低AS斑块破裂率各组主动脉斑块破裂率A组HE染色显示斑块肩部纤维帽断裂，血栓形成并突出管腔（Bars = 20m）A组 73.3% (11/15)D1组 14.3% (2/14)D2组 7.1% (1/14)D3组 7.7% (1/13)E组 7.1% (1/14)Lei zhang et al Am J Physiol,2009,1231精选ppt课件Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12通心络全面靶向干预动脉粥样硬化斑块对斑块结构

12、的影响通心络增加斑块的声学密度通心络降低斑块面积和斑块负荷通心络增加斑块纤维帽厚度对斑块组织学的影响通心络增加平滑肌肌动蛋白含量通心络降低斑块内脂质沉积通心络增加斑块内胶原含量对斑块易损程度的影响通心络降低易损斑块易损指数通心络降低易损斑块破裂率对斑块高危因素的影响通心络降低TG、TC、LDL，升高HDL通心络抑制斑块内炎症反应通心络具有显著抗氧化作用动脉粥样硬化高危因素干预动脉粥样硬化斑块本身的干预更彻底稳定易损斑块，更有效减少心脑事件32精选ppt课件Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12L. D. Karalliedde,C. T. Kappagoda.

13、 Am J Physiol.2009,297传统中医药对现代医学的挑战“本研究为未来可能发展成冠心病事件的高危患者点燃了希望之灯!”美国生理学杂志发表的编辑部评论33精选ppt课件传统中医药对现代医学的挑战张蕾等人关于通心络稳定斑块的研究的确令人感兴趣，该研究无容置疑的发现支持作者的结论，即通心络减少斑块破裂的发生率通心络在此领域中具有潜在的临床价值目前看来，通心络是一个稳定 配方，有望成为斑块稳定剂Yun zhang et al Am J Physiol,2009,12L. D. Karalliedde,C. T. Kappagoda. Am J Physiol.2009,29734精选pp

14、t课件应用通心络干预颈动脉斑块的前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究Carotid Artery Plaque Intervention with Tongxinluo Capsule CAPITAL Study35精选ppt课件负责单位：山东大学齐鲁医院项目负责人：张运院士项目来源：国家973计划项目（编号：2012CB518606） 卫生部临床学科重点，卫生部重大专项中国循证中心注册号：ChiCTR-TRC-08000212统计单位：上海中医药大学临床研究所参加单位：全国35家三甲医院样本量：1212例研究时间：2009年3月2014年8月应用通心络干预颈动脉斑块的前瞻性、随机、

15、双盲、安慰剂对照、多中心临床研究36精选ppt课件所有参与单位编号医院编号医院1山东大学齐鲁医院19哈尔滨医科大学第二附属医院2北京阜外心血管病医院20山东临沂市人民医院3首都医科大学附属朝阳医院21青岛大学附属第一医院4南京医科大学附属第一医院22青岛市立医院5浙江大学医学院第二附属院23泰山烟台山医院6辽宁省人民医院24山东千佛山医院7华中科技大学附属同济医院25山东大学第二医院8天津医科大学第二医院26山东省交通医院9广州军区武汉总医院27烟台毓璜顶医院10上海交通大学第六人民医院28泰安市中心医院11南昌大学附属第四院29萍乡市人民医院12陕西省人民医院30福建省第二医院13河北省人民

16、医院31成都市第二医院14安徽医科大学附属第一医院32邯郸市中心医院15北京大学附属世纪坛医院33山东中医药大学附属第二医院16四川省人民医院34济南市中心医院17广西医科大学附属第一医院35山东省中医院18兰州大学第二医院（排名不分先后）37精选ppt课件研究设计1212例颈动脉斑块中患者（IMT1.2mm和3.5mm）通心络6粒/次，2次/日通心络安慰剂6粒/次，2次/日定期随访24月颈动脉超声检查血清学指标心电图、生化等数据统计，研究总结评价通心络对颈动脉粥样硬化的防治疗效为其用于心脑血管疾病防治提供临床依据 38精选ppt课件研究方案基础治疗: 两组患者采用动脉粥样硬化常规西药治疗根据

17、患者具体病情，由主管医师决定其它治疗动脉粥样硬化的药物或措施（要求在CRF表上详细记录）通心络/安慰剂胶囊：1次6粒，2次/日, 连服2年 39精选ppt课件疗效评价指标主要终点在随访期内，与基线相比二维超声测量的双侧颈动脉前后壁12部位的最大IMT平均值的变化值在两组间出现显著性差异次要终点双侧颈总动脉短轴和长轴最大斑块面积的变化双侧颈总动脉最大斑块血管重构指数的变化血清HDL、LDL、TC和TG的变化血清hs-CRP浓度的变化临床事件：包括再发不稳定性心绞痛、非致死性心肌梗死、心脏性死亡、血运重建、脑卒中和死亡40精选ppt课件项目创新点本项目是国际上首次开展中药制剂干预颈动脉AS病变的前瞻、随机、双盲、安慰剂平行对照的多中心临床研究本项目为目前国际上样本量最大的中药干预颈动脉斑块的循证医学研究本项首次将颈动脉斑块面积作为次要终点评价抗AS药物的疗效本研究方案国际注册，所有参与人员统一集中培训，中心化第三方读片，第三方数据统计，确保结果科学性41精选ppt课件研究结果将在国外重要会议上公布并发表SCI文论，敬请期待CAPITAL Study中期进展研讨会CAPITAL Study盲态审核会42精选ppt课件通心络长期服用具有良好的安全性病例数