免疫学第八章MHC分子组织相容性基因复合体课件

1、第八章 主要组织相容性复合体 Major Histocompatibility Complex, MHC第八章 主要组织相容性复合体 第一PPT模板网 人类MHC结构及其遗传特性01 人类MHC产物-HLA分子02HLA与临床医学03HLA I 类II类的基因,结构,功能第一PPT模板网 人类MHC结构及其遗传特性01 人类MHC 概念主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)：是一组决定移植组织是否相容、与免疫应答密切相关、紧密连锁的基因群。 概念主要组织相容性复合体(major histocomp人类MHC称为：人类白细胞抗原(hum

2、an leukocyte antigen, HLA)基因复合体小鼠MHC称为：H-2基因复合体 MHC HLA H-2人类MHC称为：人类白细胞抗原(human leukocyt人HLA第6号染色体上全长为：3600kb为人类MHC，是编码人类主要组织相容性抗原的基因群。小鼠H-2第17号染色体上长度：1500kb人HLA第6号染色体上全长为：3600kb为人类MHC，小鼠 人类主要组织相容性抗原分布在人体所有有核细胞表面。因该抗原首先在白细胞表面被发现，故被称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen, HLA）。各类动物的主要组织相容性抗原系统物种人小鼠猩猩恒河猴狗符

3、号HLAH-2ChLARhLADLA 人类主要组织相容性抗原分布在人体所有有核细胞表面。第一节 人类MHC结构及其遗传特性MHC结构很复杂，具有两个特性：多基因性多态性第一节 人类MHC结构及其遗传特性MHC结构很复杂，具有多基因性: 指HLA基因复合体由多个紧密相邻的基因座位组成，编码产物具有相同或相似的功能。 指在同一个体中，HLA复合体基因座位在数量和结构上的多样性。224个基因座位（128个功能性基因和96个假基因）。 多态性：产物具有抗原提呈功能，抗原种类非常丰富。多基因性: 指HLA基因复合体由多个紧密相邻的基因座位传统分类：类、类和 类基因现在分类：两种类型 经典的类和经典的类基

4、因，它们的产物具有抗原提呈功能，显示极为丰富的多态性，直接参与T细胞的激活和分化，调控适应性免疫应答。 免疫功能相关基因，包括传统的第 类基因，以及新确认的基因，主要参与调控固有免疫应答，或参与抗原加工，不显示或仅显示有限的多态性。传统分类：类、类和 类基因现在分类：两种类型 经典HLA基因HLA类基因：B、C、AHLA类基因：DP、DQ、DR免疫功能相关基因补体成分基因抗原加工相关基因非经典类基因炎症相关基因免疫无关基因（）21羧化酶（cyp21） 基因 HLA类基因：B、C、AHLA类基因：DP、DQ、DR补一、经典的HLA 类和类基因HLA类基因：B、C、A三个座位HLA类基因：DP、D

5、Q、DR三个亚区一、经典的HLA 类和类基因HLA类基因：B、C、A免疫学第八章MHC分子组织相容性基因复合体课件二、免疫功能相关基因一、补体成分基因位于HLA 类基因区C2 C4A C4B Bf基因二、抗原加工相关基因位于HLA基因区蛋白酶体亚单位(PSMB)基因：低分子多肽（LMP）基因抗原加工相关转运体(TAP)基因HLA- DM基因、HLA-DO基因、TAP相关蛋白基因三、非经典类基因HLA-E、F、G、X 等四、炎症相关基因TNF基因家族、HSP基因 家族二、免疫功能相关基因一、补体成分基因位于HLA 类基因区C免疫学第八章MHC分子组织相容性基因复合体课件免疫学第八章MHC分子组织

6、相容性基因复合体课件三、HLA复合体遗传特点（一）HLA多态性 多态性(polymorphism)指群体中单个基因座位存在两个以上不同等位基因的现象。 1)复等位基因：群体概念，指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位上存在多个等位基因，编码多种产物。三、HLA复合体遗传特点多态性 HLA基因座位的等位基因数经典I类基因 经典II类基因 免疫功能相关基因 A B C DRA DRB1 DRB3 DQA1 DQB1 DPA1 DPB1 E G TAP478 805 256 3 527 23 34 73 23 125 9 23 112132 2798 1672 7 1196 58 49 179

7、36 158 11 50 84多态性来自父母双方的六对12种 HLA 类、类等位基因均表达一个个体拥有经典类、类HLA等位基因产物，父母各6种，共12种分子。2）共显性遗传：同一个体中，一个基因座位上来自同源染色体的两个基因均表达。 指每对染色体上的等位基因都能转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜上。 3）HLA基因分型：找出该个体的12种类、类分子编码基因。来自父母双方的六对12种 2）共显性遗传：同一个体中，一个基(二)单体型遗传 单体型(haplotype)：指HLA基因同一条染色体上紧密连锁的等位基因的组合。在遗传过程中，HLA单元型作为一个完整的遗传单位由亲代传给子代 (二)单体型遗传

8、 1. 等位基因的非随机性表达 等位基因出现的频率不均一2. 连锁不平衡 指分属两个或两个以上基因座位的等位基因，同时出现在一条染色体上的几率，高于随机出现的几率。 种族性 地域性 MHC等位基因的构成和分布特点1. 等位基因的非随机性表达MHC等位基因的构成和分布特点第二节 人类MHC产物 HLA 分子 （HLA抗原系统）第二节 人类MHC产物一、HLA 类分子结构与分布 HLA 类分子：由链（重链）和2m链（轻链）组成 链 45kD HLA类基因编码，跨膜分子三个结构域：1、2、32m 12kD 第15号染色体的非HLA基因编码一、HLA 类分子结构与分布 HLA 类分分布：广泛分布于体内

9、所有有核细胞表面分 4个区 多肽结合区由链的12肽段组成抗原结合槽 ，是抗原肽结合部位 Ig样区3 是CD8分子识别结合部位；2m 以非共价健与3结合维持分子构型稳定性 跨膜区将类分子锚定在胞膜上，固定作用 胞质区与细胞骨架相连，与细胞内外信号传递有关分布：广泛分布于体内所有有核细胞表面分 多肽结合区由链的对MHCI类分子空间结构的了解得益于X射线晶体衍射技术的完善，美国哈佛大学Wiley实验室的Bjorkman等于1987年首次向世人展示了HLAA2分子的立体结构对MHCI类分子空间结构的了解得益于X射线晶体衍射技术的完免疫学第八章MHC分子组织相容性基因复合体课件免疫学第八章MHC分子组织

10、相容性基因复合体课件二、HLA类分子结构与分布HLA类分子结构由链与链组成的异源二聚体链（35kD） 类（DP、DQ、DR）基因A基因座位编码，均具有多态性。链（28kD）类（DP、DQ、DR）基因B基因座位编码，均具有多态性。二、HLA类分子结构与分布HLA类分子结构由链与链分布： APC细胞、活化的T细胞表面。分 4个区 多肽结合区由1与1组成抗原结合槽 ，是抗原肽结合部位。 Ig样区由2与2组成，2是CD4 分子识别结合部位。 跨膜区将类分子锚定在胞膜上，固定作用 胞质区与细胞骨架相连，与细胞内外信号传递有关分布： APC细胞、活化的T细胞表面。分 多肽结合区由美国哈佛大学Wiley实验

11、室的Stern利用X线晶体衍射技术于1994年又成功展示了HLADR1分子的立体结构 美国哈佛大学Wiley实验室的Stern利用X线晶体衍射技术免疫学第八章MHC分子组织相容性基因复合体课件免疫学第八章MHC分子组织相容性基因复合体课件三、 HLA 分子与抗原肽的相互作用 1. HLA分子结合并提呈抗原肽 2. 部位：HLA的抗原结合槽 3. HLA与抗原肽相互作用的分子基础 4. 抗原肽和MHC分子相互作用的特点三、 HLA 分子与抗原肽的相互作用 1. HLA分子结合 HLA 分子与抗原肽的相互作用HLA分子结合并提呈抗原肽：供TCR识别部位：HLA的抗原结合槽与抗原肽互补结合 HLA

12、分子与抗原肽的相互作用HLA分子结合并提呈抗原肽抗原结合槽与抗原肽抗原结合槽与抗原肽3. HLA与抗原肽相互作用的 分子基础 锚定位(anchor position)：HLA的抗原结合槽与抗原肽互补结合，其中有两个或两个以上与抗原肽结合的关键部位。 锚定残基(anchor residue)：在锚定位上，与HLA分子结合的抗原肽氨基酸残基。 共同基序 例如：x-x-x-x-Y/F-x-x-L 3. HLA与抗原肽相互作用的 免疫学第八章MHC分子组织相容性基因复合体课件4. 抗原肽和MHC分子相互作用的特点一定的专一性包容性包容性的分子基础4. 抗原肽和MHC分子相互作用的特点一定的专一性包容性

13、包4. 抗原肽和MHC分子相互作用的特点一定的专一性即为相对专一性（相对特异性）。 不同的MHC分子可能提呈同一抗原分子的不同表位，出现不同个体对同一抗原应答强度不同，这与MHC多态性有关。包容性MHC分子对抗原肽的识别并非严格的一对一的对应关系，而是一种类型的MHC分子可以识别一群带有特有共同基序的肽段，形成了MHC分子与抗原肽相互作用的包容性。包容性的分子基础共同基序4. 抗原肽和MHC分子相互作用的特点一定的即为相对专一性（三、HLA分子的功能（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答1. MHC限制性2. 参与T细胞在胸腺中的选择与分化过程3. 决定疾病易感性的个体差异 4. 参与构成种

14、群基因的异质性（二）作为调节分子参与固有免疫应答1. 经典的类基因编码补体成分2. 非经典类基因和MICA基因产物可以作为配体3. 炎症相关基因参与启动和调控炎症三、HLA分子的功能（一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答 （一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答1. MHC限制性(MHC restriction)：T细胞只能识别自身MHC分子提呈的抗原肽，以TCR对抗原肽及自身MHC分子进行双重识别。 （一）作为抗原提呈分子参与适应性免疫应答1. MHC限制性免疫学第八章MHC分子组织相容性基因复合体课件 内源性抗原 MHC类分子 抗原肽-MHC 类分子 CD8+T细胞外源性抗原 MHC类分

15、子抗原肽-MHC类分子 CD4+T细胞MHC限制性 内源性抗原 外源性抗原 MHC限制性（二）作为调节分子参与固有免疫应答 免疫功能相关基因： 参与对固有免疫应答的调控。（二）作为调节分子参与固有免疫应答 第三节 HLA与医学的关系一、 HLA与器官移植二、 HLA分子表达异常与疾病 三、HLA与疾病的关联第三节 HLA与医学的关系一、 HLA与器官移植一、 HLA与器官移植 供者、受者HLA分型，交叉配合试验 用于移植的组织器官大多来自于同种异体，因此移植物（graft）与受者（recipient）MHC表型的不相容性会导致移植后排斥反应。 研究表明，在同种异体排斥反应 中起主要作用的是细胞

16、免疫。一、 HLA与器官移植排斥反应是器官移植患者需要终生警惕的问题。目前临床上常规应用免疫抑制药物进行预防。由于长期应用免疫抑制药物，器官移植受者容易罹患术后新发肿瘤、移植术后新发糖尿病、高脂血症、高尿酸血症、心脑血管疾病等并发症。需定期门诊随访检查。不同器官移植预后不尽相同，肝移植及肾移植的患者预后相对较好。肾移植在器官移植中疗效最显著，患者存活率超过97%。肝移植目前术后1年生存率为80%90%，5年生存率达到70%80%，最长存活时间可达30多年。排斥反应是器官移植患者需要终生警惕的问题。目前临床上常规应用骨髓移植在HLA配型方面，主要进行HLA-A、HLA-B和HLA-DR三对位点的

17、配型，只有两个个体的HLA配型完全相同才能进行造血干细胞移植。否则可能会发生两种情况，一是病人体内的免疫细胞把植入的供体细胞当作异物进行攻击，形成移植排斥反应。另一种是供体的造血细胞在病人体内植活，产生大量的免疫活性细胞，这些细胞攻击病人的皮肤、肝脏和肠道，使病人发生皮疹、黄疸、腹泻不止甚至血便，称为移植物抗宿主病（GVHD），严重者可致命。骨髓移植在HLA配型方面，主要进行HLA-A、HLA-B和H如果供、受者的HLA完全相配，同时供者健康检查合格，就可以着手准备移植手术。用化学药物和放射治疗摧毁患者身上的病变造血细胞后再接受移植。植入方法如同输血，植入的造血干细胞在人体繁植，重建造血和免疫

18、系统，病人逐渐恢复健康。骨髓移植对白血病的有效治愈率可达到65-75%。如果供、受者的HLA完全相配，同时供者健康检查合格，就可以着 二、 HLA表达异常与疾病 1. HLA 类抗原表达异常 某些肿瘤细胞表面类抗原表达降低或缺失，致使CTL对肿瘤细胞上的抗原不能识别，使肿瘤细胞逃脱宿主的免疫攻击。 2. HLA 类抗原表达异常 局部感染 IFN- 异常表达MHC 类抗原 ，导致自身免疫性疾病。将自身抗原提呈给自身反应性T细胞。 二、 HLA表达异常与疾病 1. HLA 类抗原表 三、 HLA与疾病的关联 指带有某些特定HLA型别的个体易患某一疾病（阳性关联）或对该病有较强的抵抗力（阴性关联），

19、已发现500多种疾病与HLA密切相关。 三、 HLA与疾病的关联 免疫学第八章MHC分子组织相容性基因复合体课件与MHC密切相关的自身免疫病 胰岛素依赖性糖尿病（IDDM） 类风湿性关节炎（RA） 系统性红斑狼疮（SLE） 多发性硬化症（MS） 血清阴性脊柱关节病（SpA） 与MHC密切相关的自身免疫病 胰岛素依赖性糖尿病（IDDM）1.胰岛素依赖性糖尿病（IDDM） 胰岛素依赖性糖尿病（IDDM） IDDM是多基因异常的自身免疫病目前已发现的I型糖尿病易感基因至少有15个，分别命名为IDDM1IDDM15。此外尚有数个未正式命名的候补易感基因。现已证实IDDM1是I型糖尿病关联的主基因。 1

20、.胰岛素依赖性糖尿病（IDDM） 胰岛素依赖性糖尿病（ID2.类风湿性关节炎（RA） 类风湿性关节炎（RA） 90%RA患者表达DR4/DR1。DRB10401、0404、0405、和0101为敏感基因。DRB10402则具有保护作用。 2.类风湿性关节炎（RA） 类风湿性关节炎（RA） 90%3.系统性红斑狼疮（SLE） 系统性红斑狼疮（SLE） SLE是一种伴随多种自身抗体的全身性自身免疫病，也涉及多种基因。1971年发现SLE与HLAB8DR3单体型关联。HLA与自身抗体的关联似乎更明显，例如，抗Ro和抗La与DR3或DR2相关，抗Sm和抗nRNP与含有DR4或DR3的单体型关联。MHC

21、III类基因也与SLE有关，90%以上的SLE患者C1q缺陷，75%具有C4缺陷（其中C4A基因更密切），3%具有C2缺陷（注意补体是由MHCIII类基因编码，共显性表达，同源染色体等位基因同时突变才能造成完全缺陷） 3.系统性红斑狼疮（SLE） 系统性红斑狼疮（SLE） S4.多发性硬化症（MS） MS和RA具有相似特点，均发生组织特异性慢性炎症，往往持续终身。MS发生在中枢神经系统的髓鞘，RA发生在小关节。MS发病率0.11%。与MS发病十分相似的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）小鼠模型研究表明，EAE与小鼠17号染色体编码的MHCII类分子相关。 4.多发性硬化症（MS） MS和RA具

22、有相似特点，均发生组织5.血清阴性脊柱关节病（SpA） SpA是一类以骶髂关节、脊柱和周围关节的炎症及类风湿阴性为特征的慢性关节病包括强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）、Reiter综合征、反应性关节炎、肠炎性关节炎、牛皮癣关节炎以及未分化脊椎关节病等SpA一类疾病均与HLA-B27抗原强关联，RR值可达40300，尤其以强直性脊柱炎最为典型，95%AS患者表达HLAB27分子，因此B27抗原的检查已成为AS的辅助诊断方法之一。 5.血清阴性脊柱关节病（SpA） SpA是一类以骶髂关节、脊四、HLA与亲子鉴定和法医学 根据HLA复合体的多基因性和高度多态性, 单

23、体型遗传等特征, 借助HLA基因型和表型, 可用于法医上的个体识别、亲子鉴定及死亡鉴定。 HLA的基因分型 免疫学第八章MHC分子组织相容性基因复合体课件亲子鉴定亲子鉴定在中国古代就已有之(滴血验亲)现代亲子鉴定，是通过血型或DNA测试等鉴定父母与子女之间的亲缘关系DNA亲子鉴定实验操作步骤第一步：DNA提取第二步：PCR扩增第三步：后PCR反应（加一些检测用的的内标，标记检测的片段长度）第四步：毛细管电泳测序仪检测第五步：分析数据，出具报告亲子鉴定亲子鉴定在中国古代就已有之(滴血验亲)现代亲子鉴定，第四节 HLA的配型技术 （一）HLA表型检测（二）HLA基因型检测第四节 HLA的配型技术 （一）HLA表型检测（一）HLA表型检测HLA-A、B、C、DQ、DR抗原检测人白细胞抗原系统A、B、C、DQ、DR抗原型别鉴定均借