缺血-再灌注损伤-药学课件

1、第十章 缺血再灌注损伤(Ischemia-reperfusion injury) 心脏介入手术经皮冠状动脉腔内成形术percutaneous transtuminal coronary angioplasty （PTCA）放置支架PTCA结合支架治疗冠心病患者，成功率较高，长期生存率较高 冠脉支架置入前后Bulkley 和Hutchins发现冠脉血管再通后的病人发生心肌细胞反常性坏死。 Contents1概 述2发生机制3机体变化 第一节 概述(Introduction) 钙反常（calcium paradox）：以无钙溶液灌流离体大鼠心脏2分钟后再以含钙溶液灌注时，心肌电信号异常、心脏功能、

2、代谢及形态结构发生异常变化，这种现象称为钙反常。氧反常（oxygen paradox）：预先用低氧溶液灌注组织器官或在缺氧条件下培养细胞一定时间后，再恢复正常氧供应，组织及细胞的损伤不仅未能恢复，反而更趋严重，称为氧反常。 pH反常（pH paradox）：再灌注时迅速纠正缺血组织的酸中毒，反而加重细胞损伤，称为pH反常。 几个概念 影响因素缺血时间侧枝循环需氧程度再灌注条件二、影响因素 第二节 缺血再灌注损伤发生机制(Mechanisms of ischemia-reperfusion injury) (Injury of free radicals)一、自由基的损伤作用 自由基指外层轨道上

3、有未配对电子的原子、原 子团或分子的总称。化学性质非常活 泼，极易与其生成部位的其它物质发生连 锁反应。 活性氧自由基非自由基氧自由基非氧自由基氯自由基脂性自由基甲基自由基1O2 、 H2O2NO 1黄嘌呤氧化酶途径(二)再灌注时氧自由基产生的机制(Mechanism of oxygen free radicals generation)2中性粒细胞途径4儿茶酚胺途径3线粒体途径 ATPAMPReperfusion phaseIschemia phaseXD次 黄 嘌 呤 核 苷XOCa2+OH Fe2+ 黄嘌呤+2HO+22O.-腺 嘌 呤 核 苷ADP次 黄 嘌 呤O2XO尿 酸 +H2O

4、2+H2O2O22_.1.黄嘌呤氧化酶途径 (xanthine oxidase, XO) (+)(+)缺血,缺氧补体趋化物质中性粒细胞聚集,耗氧氧经NADPH氧化酶和NADH氧化酶催化生成大量氧自由基中性粒细胞的呼吸爆发(respiratory burst)2.中性粒细胞途径(neutrophil pathway)再灌注O2 缺氧ATP线粒体Ca2+细胞色素氧化酶功能抑制氧单电子还原氧自由基细胞内氧分压含Mn的SOD3.线粒体途径(mitochondrion pathway) 缺血,缺氧激活交感-肾上腺髓质系统儿茶酚胺单胺氧化酶氧自由基4.儿茶酚胺自身氧化 (catecholamine aut

5、o-oxidation pathway) (三)氧自由基的损伤作用(Injury of oxygen free radical) (1) 破坏膜的正常结构脂质过氧化膜不饱和脂肪酸不饱和脂肪酸/蛋白质比例失调膜液态性流动性膜通透性Ca2+内流后 果 (2) 间接抑制膜蛋白功能脂质之间交联(-)钙泵、钠泵Na2+/Ca2+交换蛋白胞内Na2+、Ca2+钙超载、细胞肿胀 蛋白质变性 蛋白质(酶)交联例：肌纤维蛋白对Ca2+反应性心肌收缩力肌浆网钙转运蛋白受损钙调节异常2.导致蛋白质变性和酶活性降低 (protein denaturalization and decreased activity of

6、 enzymes) 核酸碱基的羟化DNA的断裂染色体的断裂3.DNA断裂和染色体畸变 (DNA disruption and chromosome aberration) 二、细胞钙超载引起再灌注损伤 (一)钙稳态的调节(二)细胞钙超载的机制(Mechanism of calcium overload) (三)钙超载引起再灌注损伤的机制 Na + -Ca 2+载体Ca2+ B Pr线粒体肌浆网Ca 2+ Ca 2+ Ca2+泵Ca2+Ca2+Ca2+e：10-3MCa2+i：10-7MVOCROC(一)钙稳态的调节 1 Na+/Ca2+交换异常胞内高Na+的影响3Na+/Ca2+Na+Na+/

7、H+胞内高H+的影响(二) IRI引起钙超载的机制 PIP2PKCGqIP3DAGPLCNE1受体 Ca2Ca2H+Na+3Na+Ca2+(二) IRI引起钙超载的机制蛋白激酶C活化的影响 2 生物膜损伤 细胞膜通透性增加 线粒体和肌浆网膜损伤(二) IRI引起钙超载的机制 激活多种酶线粒体功能障碍促进氧自由基生成加重酸中毒破坏细胞（器）膜其他酶类(三) 钙超载引起IRI的机制 线粒体肌浆网损伤刺激肌浆Ca2+ATP酶ATP磷脂酶磷脂分解蛋白酶膜和骨架蛋白破坏核酶染色体 损伤(三) 钙超载引起IRI的机制 三、中性粒细胞的作用 (一)再灌注时中性粒细胞增多的机制1.趋化因子生成增多2.细胞黏附

8、分子生成增多Integrinselectin L-selectinVSMCVSMCMyocyteMyocyteMyocyteEndotheliumRollingNeutrophilOFR,C5a ,PAF+ +NO, Adenosine_IntegrinsCD11/CD18AdhesionMigrationOFR ,ProteasesVSMC VSMCVSMCMyocyteMyocyteMyocyteExtravasationEndotheliumPECAM-1ICAMP-selectin Interaction between endothelial cells and neutrophils. 细胞损伤（二）中性粒细胞介导的再灌注损伤微血管损伤微血管内血液流变学改变微血管口径改变微血管通透性增加再灌注损伤 局部组织在缺血一段时间后，重新恢复血流，不能再通，缺血区得不到充分的灌注，称此为无复流现象。 小 结自由基钙超载白细胞第三节 机体的功能、