chapter1,2.临床药物代谢动力学概述课件

1、临床药物代谢动力学中国医科大学药学院药理教研室吴慧哲基础二楼332E-mail: wuhuizhe2003体内药物浓度随时间变化的规律药物在人体内吸收、分布、代谢、排泄，应用药代动力学的原理设计和完善给药方案。临床药代动力学(Clinical Pharmacokinetics)定义的区分：药物代谢动力学（亦称药动学、药代动力学Pharmacokinetics，PK）是研究药物及其代谢物在体内吸收、分布、生物转化和排泄过程中，随着时间不同，不断进行运动变化规律的科学。PK是研究机体对药物影响（处置Disposition）的一门科学。亦是药理学中的一部分。临床药物代谢动力学（Clinical Ph

2、armacokinetics，CPK）是一门药物代谢动力学与临床药学及临床医学相结合的一门科学知识，是以人体为为对象，研究药物在人体的体内过程及体内药物浓度随时间的变化的规律。 临床药动学的主要任务通过临床药物代谢动力学，对药物的安全性和有效性做出科学评价 通过治疗药物监测（TDM），制定与调整给药方案对药物不良反应的定量研究，保障用药 安全合理使用药物，提高药物治疗水平临床药动学的研究内容临床药代动力学与生物利用度研究特殊人群的药代动力学治疗药物监测TDM药物相互作用研究新药开发与临床评价遵循的原则药物试验质量管理规范（Good Clinical Practice，GCP）是人体药代动力学与

3、生物利用度试验必须遵循的原则1998年卫生部批准颁布保障受试者的权益保证临床试验的科学性受试者入选条件：一般情况应选择健康男性志愿者特殊作用的药品，则应根据具体情况选择适当受试志愿者如妇科用药，选择健康女性志愿者试验药品可能引起受试者精神或躯体依赖性反应时，则应选择需要该类药品治疗的患者。试验前两周内未服用任何其它药物。签署知情同意书。 受试者例数为1824例 绝对生物利用度试验选用经批准上市的相同药物静脉注射剂作为参比制剂。相对生物利用度试验选用经批准上市的相同药物相同剂型的主导产品作为参比制剂 对受试者的要求受试者于试验前1日和试验期内均勿饮用酒类和咖啡类饮料；试验前禁食过夜10小时。于次

4、日早晨空腹服用受试制剂或参比制剂，用150200ml温开水送服；服药2小时后方可再饮水，4小时后进统一餐。受试者服药后应避免剧烈运动，亦不得长时间卧床 生物等效性评价对受试制剂与参比制剂的生物等效性评价，应从药物吸收程度和吸收速度两方面进行。药代动力学参数AUC和Cmax，经对数转换后进行交叉试验的方差分析与双单侧t检验处理。若受试制剂AUC的90可信限落在参比制剂80%125范围内，Cmax的90可信限落在70%143范围内，Tmax经非参数法检验无差异，可以认定受试制剂与参比制剂生物等效。 高效液相色谱仪（HPLC）Waters600 多溶剂传送系统有两个工作泵组成,可控制两种溶剂相互之间

5、的比例，进行梯度洗脱最大限度的提高色谱柱的选择性，从而达到实验所需的分离纯化效果 二、特殊人群的药代动力学研究特殊人群新生儿儿童老年人妊娠妇女病态者正确诊断理想疗效合理方案 四、药物相互作用研究（drug interaction）同服几种药品小心相互“打架” 长期以来，药物相互作用一直没有引起关注，成为了药物不良反应中的一大元凶。国家食品药品监督管理局药物评价中心孙忠实教授介绍，由于中药的相互作用研究仍属空白，医学界将首先关注中药之间以及中西药之间的相互作用。 五、 新药开发与临床评价药品管理法实施条例对“新药”做出权威界定：“未曾在中国境内上市销售的药品就是新药”，这与原药品管理法中关于新药

6、是指“在我国首次生产的药品”的规定有很大的不同。 按照对“新药”的这一规定，今后我国制药企业首次生产国外已经在中国上市销售过的药品将按照仿制药品的要求申报审批。 国家新药审批办法第十二条规定新药的临床试验分为、期期临床试验是指初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据期临床试验是指随机盲法对照临床试验。对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量期临床试验是指扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步评价有效性、安全性。期临床试验是指新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）为保证受试者的安全

7、临床研究期间若发生严重不良事件，承担临床研究的单位须立即采取必要的措施保护受试者安全，并在24小时内向当地省级药品监督管理部门和国家药品监督管理局报告在新药完成临床研究之后就可以按国家有关规定上市销售了第2章 药物的体内过程ADME过程1 药物通过生物膜的转运被动转运 载体转运 滤过简单扩散主动转运易化扩散一、 被动转运定义：又名“下山”或顺流转运，它是指药物依赖于膜两侧的浓度差从高浓度一侧通过通过物理扩散过程经生物膜向低浓度一侧的转运过程。特点：（1）不消耗能量（2）无饱和现象（3）无竞争性抑制 （一）滤过（filtration） 药物通过亲水膜孔的转运 在流体静压或渗透压的作用下，许多小的

8、、水溶性的极性物质和非极性物质的转运方式 （二）简单扩散（simple diffusion）是药物转运的一种最常见、最重要的形式速度取决于脂溶性越大（油水分布系数越大）、浓度梯度越高，扩散就越快。膜两侧的药物浓度梯度药物的脂溶性解离度：多数药物是弱酸性和弱碱性化合物在体内以解离和非解离形式存在非解离型是脂溶性，易于通过生物膜解离型，难溶于脂质，不易通过生物膜在考虑扩散速度时，必须了解非解离型和解离型的浓度比，这个比值取决于药物本身的pKa和环境的pH值，其相互关系可用HandersonHasselbalch公式表示体液pH对弱酸类药物被动转运的影响：弱酸类药物pKa：弱酸弱碱类药物在50%解离

9、时的溶液的pH 值。体液pH对弱碱类药物被动转运的影响：弱碱类药物pKa是弱酸性或弱碱性药物在50解离时溶液的pH值。当pH与pKa之差的数字值增减时，解离型与非解离型药物的浓度比相应地以指数变化。弱酸性药物在酸性环境中解离度小，容易经膜转运弱碱性药物在碱性环境中解离度小，容易经膜转运膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动转运达平衡时，膜两侧浓度比较：例：弱酸性药物丙璜舒 pKa=3.4 分子型 离子型 药物总量 （分子型+离子型）血浆 pH=7.4胃液 pH=1.4HA1A-10000 10001HA1A-0.01 1.01Gastric juiceplasmaurinepH1.47.48.4Acid drug:pKa=3.4A-/HA(10pH-pKa)0.01(101.4-3.4)10 000(107.4-3.4)100 000(108.4-3.4)When in balance111HAHAHAA-A-A-0.0110 000 100 000total1.0110 0001100 001Answer：膜两侧不同pH状态，弱酸弱碱类药物被动运转达平衡时，膜两侧浓度比弱酸类弱碱类练习题：某药的pKa为4.4，血中pH为7.4，药物浓度是胃中（pH1.4）多少倍？服碱性药物使胃中pH成4.4