派罗欣-小小圆桌会

1、持久免疫控制在慢性乙型肝炎治疗中的价值目 录持久免疫控制是慢性乙型肝炎的临床治疗目标持久免疫控制的临床获益派罗欣双重机制实现持久免疫控制目 录持久免疫控制是慢性乙型肝炎的临床治疗目标持久免疫控制的临床获益派罗欣双重机制实现持久免疫控制我国是慢性乙型肝炎大国5岁以下儿童的HBsAg携带率为0.96%，1-59岁人群HBsAg携带率约为7.18%现有慢性HBV感染者约9300万人其中慢性乙型肝炎患者约2000万例！慢性乙型肝炎防止指南.2010.慢性乙型肝炎严重威胁患者生命慢性乙型肝炎疾病进展三部曲肝炎肝硬化肝细胞癌正常肝硬化肝癌抑制病毒复制或消除HBV治疗终点：降低肝硬化、肝癌发生率改善生存慢性

2、乙型肝炎的治疗目标EASL guidelines J Hepatol 2009如何更好的实现慢性乙型肝炎的治疗目标?自然史的启示：慢性乙型肝炎是免疫介导的疾病HBeAg阳性慢乙肝免疫控制期HBeAg阴性慢乙肝HBVDNAALT抗HBe免疫耐受期免疫清除期非活动性携带者激活Wong SN et al.Arch Intern Med 2006婴幼儿期HBV感染的自然史一般可认为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。非活动或低( 非) 复制期: 表现为HBeAg 阴性、抗-HBe 阳性, HBV DNA持续低于2 000IU/ ml( 相当于104 拷贝/ ml

3、) 或检测不出( PCR法) 、ALT 水平正常, 肝组织学无炎症或仅有轻度炎症; 这是HBV感染获得免疫控制的结果, 大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少-慢性乙型肝炎防治指南.2010.实现自发性免疫控制者长期存活率显著改善0100806040200510152025存活概率(%)免疫控制(非活动性CHB)HBeAg-/HBV DNA+或HBeAg逆转HBeAg+ 持续Fattovich G et al. Gut 2008时间(年)P0.000170例HBeAg阳性CHB患者，平均随访25年免疫控制是HBV治疗的关键通过药物治疗及早获得免疫控制至关重要免疫控制期免疫耐受期HBVD

4、NAALT免疫清除期HBeAg阳性慢乙肝激活HBeAg阴性慢乙肝非活动性携带者HBeAgWong SN et al.Arch Intern Med 2006IFN 应答HBeAg/HBsAgISG 调节蛋白 (如USP18)PD-1IP-10TH1 vs. TH2 细胞因子表型标志TRAILTREGsCXCR3S1PMDSC免疫应答调节Annexin VCD161TLRsHBeAg和HBsAg是反映免疫控制的临床替代指标HBeAg与HBsAg是影响宿主免疫应答的关键因素HBV的清除主要依靠CD8+细胞毒性T淋巴细胞和CD4+辅助T淋巴细胞的免疫反应慢性HBV感染者体内HBsAg和HBeAg的过

5、量表达或持续存在引起新产生的免疫活性细胞不断发生耐受性，耗竭了针对HBV抗原的特异性CD8+和CD4+T细胞Tsai SL, et al.J Clin Invest. 1992;89(1):8796HBV感染特异性T细胞应答与HBeAg血清学转换相关HBsAgHBeAgAnti-HBeHBV-DNA3000250020004003002001001412108642046岁 1 4 5 11 104 106 108 109 110 111 124 126 随访(周)+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+-+SIALT(U/L)HBsAg与免疫控制密切相关免疫控制期患者的HBsA

6、g水平最低Chan HLY, et al. Hepatology 2010.HBsAg (log IU/mL)免疫耐受 (7)e+ 活动性 CHB (25)e 转换 (17)e- 活动性 CHB (46)e- 非活动性CHB (22)117 例慢性乙型肝炎患者平均随访时间：9916 月; 随访次：17 (8-49)次HBeAg血清学转换与HBsAg清除标志患者实现免疫控制慢乙肝患者HBV抑制ALT复常HBeAg血清学转换HBsAg血清学清除/转换T细胞应答pDC/mDC Treg/PD-1抗病毒治疗T细胞依赖性抗原T细胞应答有限的免疫应答有效的免疫应答完全的免疫应答持久免疫控制:慢性乙型肝炎临

7、床治疗目标HBsAg清除治疗期间持久免疫控制*HBsAg定量下降HBV DNA 抑制*治疗结束后 HBeAg阳性患者持久的HBeAg 血清学转换减少肝硬化 &HCC;改善生存双重作用机制Perrillo et al. Hepatology 2006; EASL .J Hepatol 2009; van Zonneveld et al. Hepatology 2004.持久免疫控制能更好地实现治疗终点，是慢性乙型肝炎的临床治疗目标；达到持久免疫控制的患者停药后维持持久应答*，即长期停药不复发，并有望出现HBsAg血清学清除目 录持久免疫控制是慢性乙型肝炎的临床治疗目标持久免疫控制的临床获益派罗欣

8、双重机制实现持久免疫控制HBeAg血清学转换*可降低肝硬化发病率Lin SM et al. J Hepatol 2007累积肝硬化发病率(%)接受(n=233)或未接受(n=233) IFN-治疗的HBeAg阳性慢乙肝患者，累积随访15年* 自发性或治疗相关的未发生血清学转换(未治疗组)*1816141210864202010304050未发生血清学转换(IFN治疗组)血清学转换(IFN治疗组)血清学转换(未治疗组)0随访期(年)P=0.023P=0.065P=0.031HBeAg血清学转换可显著改善生存Niederau et al. New Engl J Med 1996治疗开始后时间(年)

9、存活患者7234561P=0.0181.00.80.60.40.20未获得HBeAg血清学转换的患者获得HBeAg血清学转换的患者前瞻性队列研究，103例CHB患者平均随访5019月HBeAg血清学转换可带来HBsAg清除van Zonneveld et al. Hepatology 2004治疗开始后时间(年)HBsAg清除的患00.80.60.40.20获得HBeAg血清学转换的患者未获得HBeAg血清学转换的患者回顾性研究，165例患者平均随访8.8年(0.3-24年)HBsAg清除降低肝硬化发生率Chen et al. Gastroenterology 200

10、2012340%随访期间肝硬化发生率(%)5HBsAg清除者HBsAg未清除者4%P=0.004回顾性研究，146例发生HBsAg自然清除的非肝硬化患者与146例HBsAg阳性患者随访1年以上HBsAg清除降低肝癌发生率Simonetti et al. Hepatology 201005015037随访中肝癌发生率 (例/100,000患者/年)200196100P0.001前瞻性队列研究，1271例慢性乙型肝炎患者平均随访19.6年 HBsAg清除HBsAg未清除HBsAg清除降低肝癌发生风险Fattovich et al. Am J Gastroenterol 19982040608010

11、0时间 (年)024681012140肝癌发生率 (%)未发生HBsAg清除HBsAg 清除P=0.00137322773123330178291302377152812333回顾性研究，309例肝硬化患者，平均随访5.7年 HBsAg清除提高生存率回顾性分析，97例接受干扰素治疗的HBeAg阳性CHB患者，平均随访14年Moucari R et al. J Heptol 20091.00.80.60.40.20.05101520随访（年）存活率（%）HBsAg-HBsAg+1.00.80.60.40.20.05101520随访（年）存活率（%）HBsAg-HBsAg+所有患者基线时有肝硬化的

12、患者目 录持久免疫控制是慢性乙型肝炎的临床治疗目标持久免疫控制的临床获益派罗欣双重机制实现持久免疫控制核苷/核苷酸类似物派罗欣双重机制：派罗欣实现持久免疫控制的基础抗病毒作用抗病毒作用免疫调节作用T辅助细胞自然杀伤细胞细胞毒性T细胞抗原提呈细胞B细胞派罗欣实现持久免疫控制的三大优势HBeAg血清学转换率更高HBeAg血清学转换更持久HBsAg清除率增加派罗欣：实现持久免疫控制首选治疗HBsAg清除持久免疫控制减少HCC & 肝硬化;改善生存双重作用机制Perrillo et al. Hepatology 2006; EASL guidelines 2009; Piratvisuth et al. APASL 2010*治疗结束后HBeAg阳性患者持久的HBeAg 血清学转换HBsAg定量下降HBV DNA 抑制派罗欣小结慢性