高等药物化学 序言

1、高等药物化学 序言第1页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四第一章 药物发展简史从植物提取物到基因技术的变迁第2页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四植物生物碱成分的提取18151820年间， 从植物中分离得到第一批具有活性的化学成分：1805年从阿片中提取得到了吗啡生物碱概念的接受吐根碱中得到吐根素1817马钱子中得到马钱子碱1817金鸡钠属植物中提取得到奎宁1820第3页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四其他：蕃木鳖碱1819胡椒碱1819咖啡因1819秋水仙碱1820毒覃碱1826（第一个被人工合成的生物碱1889）可卡因，

2、1832 19世纪前60年中，上述纯化的生物碱很少使用.第4页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四水杨酸和阿司匹林第一个畅销药从植物中提取得到水杨酸苏格兰医生提取得到了水杨苷阿司匹林1853年合成1899年阿司匹林被引入临床阿司匹林为贝尔公司带来巨大利润第5页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四第一个用于心脏病的药物洋地黄叶中含有某中成分，可以增加泵血。后来从地黄中提取出地黄苷地高辛（1875）硝酸甘油（1844），小剂量诱发头疼1874年发现舌下含服可以治疗心绞痛第6页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四抗高血压药物直到20世纪30

3、年代和40年代，高血压的治疗方法均是很少的， 常见的有：交感神经切除术，极低钠饮食，热原疗法第一个用于临床的治疗高血压的药物是二战后研制成功的-四乙胺 肼屈嗪是另一个在研究抗疟疾药物时发现的第7页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四血管紧张素转化酶抑制剂和血管紧张素II受体拮抗剂第8页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四全身麻醉和局部麻醉药物1776年发现了笑气（NO）， 但并不具备镇痛作用， 使手术中不发生血液喷出事件乙醚的使用， 乙醚和NO联合使用（牙医）氯仿的使用， 但毒性很大氯乙烷， 氟烷1956巴比妥类药物1903筒箭毒碱第9页，共77页，20

4、22年，5月20日，21点40分，星期四局部麻醉药物可卡因第10页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四抗癫痫药物苯巴比妥药物苯妥英钠卡马西平（1860年合成）和丙戊酸（1882年合成， 65年后才被发现）20世纪90年代，新一代的看癫痫药物被发现：拉莫三嗪， 托吡酯等第11页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四磺胺类抗菌药物染料工业的兴起：活细胞能被染料染色而死亡的细胞不能氨基苯胂酸钠的化合物具有优良的疗效胂凡纳明首次1910年使用，治疗梅毒磺胺类药物第12页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四抗生素1945年抗生素的发现和使用上世纪

5、40年代就发现了耐药性氨基糖苷类-链霉素其他的抗菌药物：对氨基水杨酸，异烟肼，环丝氨酸 利福平四环素类喹诺酮类第13页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四抗爱滋病药物1981年发现第一例1984年巴斯德研究所和美国国立癌症研究所证明了是逆转录病毒引起的第一个药物是齐多夫定核苷类类和非核苷类的药物蛋白酶抑制剂制备疫苗是唯一途径第14页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四抗内分泌紊乱的药物1891年发现注射羊甲状腺素可以治疗黏液性水肿用狗的胰腺提取物治疗糖尿病可的松的发现治疗炎症性反应和关节炎提供了新方法化学家从薯蓣科植物中提取得到的含皂苷配基的甾体类化合物

6、植被了孕激素第15页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四炔诺酮乙诺酮第16页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四抗精神病药物抗抑郁药物抗精神病的氯丙嗪类药物第17页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四肿瘤的化疗药物生物烷化剂抗代谢药物植物提取物抗肿瘤的抗生素， 含蒽环的抗肿瘤药物第18页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四基因药物第19页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四药物化学的定义和目的，药物作用的3个阶段第20页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四定义药物化学是研究用

7、于预防诊断和治疗人和动物疾病的化合物的设计和制造的学科从历史角度来看：药物化学也包括对既存药物的药理性质和构效关系的研究IUPAC给出的正式定义为：药物化学涉及生理活性物质的发现 、开发和鉴定，以及在分子水平上对生理活性物质作用机制的研究。药物化学重要是以药物研究为主，对一般生理活性物质也进行研究，同时包括对药物及其关联物质代谢物的研究鉴定和合成第21页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四药物化学研究的3个阶段发现阶段优化阶段开发阶段第22页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四药物作用的3个阶段阶段内容目的药剂学阶段给药途径的选择，最佳剂型的制备优化分布

8、，易于吸收，消除药物的不良感官性质药代动力学阶段吸收，分布，代谢，排泄（ADME）调节生物利用度；投药量与作用部位药物浓度的比率药效学阶段药物-受体相互作用最大活性，选择性，最小毒性第23页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四先导化合物的探索方法及独特的研究方法第24页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四1 引 言先导化合物的发现重要有4种方法：1，既存生理药物的修饰和改良2利用某些特定的生物学评价方法对任意选定的化合物进行筛选3充分利用生物学，医学领域的新发现以及偶然发现的各种生物学信息4以病理学异常有关的分子知识为基础，对新的生理活性物质进行合理设计

9、第25页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四2 既存药物的改良对已知活性的化合物进行各种化学变换， 发现活性更高的药物一类是早期阶段类似物， 结构类似（ME-TOO）一类是药物类似物（ME-TOO COPY）第26页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四2.1模仿新药的赞与否1，模仿新药最终得到药物的可能性很高2，模仿新药研究的第二个理由是可以利用现有的信息3，从经济上考虑研究模仿新药是有利的，不需要进行基础研究， 但竞争激烈4，但这些方法因为缺乏创新而受到谴责第27页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四5，模仿新药在进行药理实验时会发

10、现意想不到的原化合物没有的新作用。如：氯丙嗪衍生物丙米嗪具有很好的抗抑郁作用。第28页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四3 第二种方法 系统筛选3.1 彻底筛选 ：对化合物进行彻底的评价如： 抗组胺药物和吩噻嗪药物进行筛选得到氯丙嗪3.2 随机筛选用同一种模型对大量化合物进行筛选， 如：抗生素的筛选第29页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四3.3 高通量筛选将以上两种方法联合使用， 也就是说可以用多种生物学靶体对数千化合物进行筛选第30页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四3.4高通量筛选的局限性结构相似、性差成功率低， 0.01

11、%质量差：生物利用度和毒性未知成本高第31页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四4 生物信息学的利用4.1 在人体内观察到的作用民间药物的研究4.1.2 临床观察到的药物副作用第32页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四4.1.2 临床观察到的药物副作用利用副作用是发现新先导化合物的重要线索如：吩噻嗪类药物的发现磺胺类药物到降糖药物和利尿药物第33页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四4.1.3 老药新用胺碘酮最初治疗心绞痛型冠心病， 但后来发现副作用强后来发现对某些心率失常很有作用， 后导人市场反应停 后来发现它具有免疫调节的作用对

12、麻风结节性红斑具有疗效。第34页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四4.2从植物和微生物得到的生理活性物质吲哚乙酸的类似物5-羟色胺的类似物第35页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四5。有计划的研究及其合理方法以上的药物发现都是靠运气， 更科学的方法是基于分子靶体的认识而建立的第36页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四5.1 L-多巴和帕金森病5.2血管紧张素转化酶抑制剂5.3 受体拮抗药物第37页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四5.5 计算机辅助药物分子设计第38页，共77页，2022年，5月20日，21

13、点40分，星期四先导化合物的产生第39页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四一， 天然生物活性物质-次级代谢产物天然产物又称为次级代谢产物次级代谢产物是生物体为了保护自己和繁衍物种而产生的防御性或引诱性的物质：如植物产生萜类化合物以模拟昆虫激素; 再如：高纬度生长的植物中黄酮和异黄酮含量较高；强心甙；青霉素；热带雨林中植物含有多种抗真菌成分第40页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四（一）紫杉醇 ：促进微管蛋白的聚合， 并促进其稳定性， 阻止微管蛋白在有丝分裂中的作用第41页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四（二） 洛伐他汀 第42

14、页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四（三）靛玉红 我国中药方剂“当归芦荟丸”， 含有10味中药， 临床治疗慢性粒细胞白血病 青黛靛玉红 水溶性小， 口服吸收差甲异靛改善了溶解度和吸收性第43页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四（四）大环内酯类抗生素 第44页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四第45页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四第46页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四环孢素A和他克莫司第47页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四烯二炔类抗肿瘤抗生素第48页，共

15、77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四第49页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四石杉碱 从石杉科植物千层塔分离， 抑制乙酰胆碱酯酶的活性第50页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四二， 组合化学第51页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四以生物化学为基础发现先导化合物（一）5-羟色胺受体调节剂 5-羟色胺是神经递质， 脑内发现5-HT水平降低引起偏头疼5-羟色胺口服生物利用度低第52页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四第53页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四舒马普坦 选择性

16、5-HT1第54页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四IIb/IIIa 糖蛋白受体拮抗剂许多内源性激动剂刺激血小板并发生聚集，最后导致纤维蛋白源与血小板Iib/IIIa受体结合被Iib/IIIa受体识别和相互作用的主要区域是纤维蛋白原的三肽残基Arg-Gly-Asp（RGD）第55页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四蛇毒或水蛭素中含有RGD的线形或环状肽， 是受体的阻滞剂 第56页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四第57页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四第58页，共77页，2022年，5月20日，21点40

17、分，星期四第59页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四 维甲类化合物全反式维甲酸是调节细胞分化和维持细胞正常生长和发育的外源物质，膳食中缺乏该物质， 动物停止生长维甲酸治疗早幼粒白血病。第60页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四第61页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四H2受体拮抗剂 第62页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四基于临床副作用发现的先导化合物（一）治疗关节炎的含金药物20世纪20年代人们认为含金化合物可治疗微生物感染，在使用时发现减轻了关节炎患者的症状第63页，共77页，2022年，5月20日，

18、21点40分，星期四（二）有利尿作用的苯并噻二嗪第64页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四（三）降糖作用的磺酰脲 第65页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四第66页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四（四）抗风湿性关节炎的D-青霉胺青酶胺能与多种金属离子Cu2+， Pb2+， Hg2+， Zn2+等发生络合作用，临床上用于重金属解毒在使用D-青梅胺解重金属中毒时， 发现可缓解风湿性关节炎的症状。生物化学研究表明含巯基的化合物可以溶解巨球蛋白，后者是引起结缔组织免疫反应的抗原，引起关节炎。第67页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四第68页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四（五）单胺氧化酶抑制剂的发现酰胺基不是必需基团第69页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四基于药物代谢发现先导化合物保泰松的代谢物第70页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四解热镇痛药物对乙酰氨基酚第71页，共77页，2022年，5月20日，21点40分，星期四抗抑郁药物的代谢活化第72页，共77页，2022年