爱必妥在头颈部肿瘤中的应用培训课件

1、爱必妥在头颈部肿瘤中的应用爱必妥在头颈部肿瘤中的应用头颈部肿瘤的挑战放疗是治疗中等危度局部晚期鳞癌的现行标准放化疗是治疗高危肿瘤的新近方法（如III、IV期，但T12 N1 and T3 N0除外)过量的使用联合疗法将使药物毒性增加 (如粘膜炎, 吞咽困难这时应调整营养支持)化疗是当今治疗复发和/或转移癌标准疗法爱必妥在头颈部肿瘤中的应用2头颈部肿瘤的挑战放疗是治疗中等危度局部晚期鳞癌的现行标准爱必复发和/或转移的SCCHN多数患者被确诊为局部晚期超过50%的新确诊患者不能治愈，并将局部复发或向远端转移10%的新确诊患者有远端转移治疗选择: - 再次放疗 姑息手术 - 化疗(CT) 最佳支持疗

2、法(BSC)顺铂化疗: - 有效率: 30%40% - 总生存期: 69 个月爱必妥在头颈部肿瘤中的应用3复发和/或转移的SCCHN多数患者被确诊为局部晚期爱必妥在头新的治疗方法？爱必妥在头颈部肿瘤中的应用4新的治疗方法？爱必妥在头颈部肿瘤中的应用4EGFR 信号通路EGFR 可被配体（ EGF和 TGF-）激活 EGFR活化可导致受 体的二聚体化 受体的二聚体化启动 了细胞内信号级联反 应和基因活化，从而 促进细胞周期的进程Baselga. Eur J Cancer 2001;37 Suppl 4:S16-S22.爱必妥在头颈部肿瘤中的应用5EGFR 信号通路EGFR 可被配体（ EGF和

3、BasEGFR靶点的重要作用1.抑制细胞凋亡2.促进细胞增殖3.促进细胞的低分化4.促进血管生成5.促进细胞的转移和侵袭Baselga. Eur J Cancer 2001: 37 Suppl 4:S16-S22.爱必妥在头颈部肿瘤中的应用6EGFR靶点的重要作用1.抑制细胞凋亡Baselga. EuEGFR 在人类肿瘤中的表达情况Salomon (1995); Chow (1997)31-48%膀胱癌Salomon (1995); Watanabe (1996);Rieske (1998)40-63% 神经胶质瘤Bartlett (1996); Fischer-Colbrie (1997)3

4、5-70% 卵巢癌Klijn (1992); Bucci (1997);Walker (1999)14-91% 乳腺癌Salomon (1995); Yoshida (1997)50-90% 肾癌Fujino (1996); Fontanini (1998)40-90% 非小细胞肺癌Salomon (1995); Uegaki (1997)30-95% 胰腺癌Salomon (1995); Grandis (1996)95-100%头颈部肿瘤Salomon (1995); Messa (1998)72-82% 结直肠癌参考文献肿瘤EGFR 表达百分比肿瘤类型爱必妥在头颈部肿瘤中的应用7EGFR

5、 在人类肿瘤中的表达情况Salomon (1995)EGFR表达对头颈部鳞癌预后的意义EGFR 和TGF 的高水平表达将会降低无疾病生存期和总生存率EGFR表达TGFa水平低度 中度高度p=0.00011.00.80.60.40.20无疾病生存比例0123456术后年数p=0.0001低度 中度高度1.00.80.60.40.20无疾病生存比例0123456术后年数Grandis, et al. J Natl Cancer 1998;90:824832爱必妥在头颈部肿瘤中的应用8EGFR表达对头颈部鳞癌预后的意义EGFR 和TGF 的高阻断EGFR（表皮生长因子受体）爱必妥在头颈部肿瘤中的应用

6、9阻断EGFR（表皮生长因子受体）爱必妥在头颈部肿瘤中的应用9爱必妥TM (西妥昔单抗)IgG1 单克隆抗体特异性靶向于EGFR及其异二聚体，阻止配体与EGFR的结合与内源性配位体相比，与EGFR的亲和力更高阻断受体的二聚化、酪氨酸激酶磷酸化及信号传导刺激受体内化Fc区域可能诱导抗体依赖细胞介导的细胞毒作用（ADDC）爱必妥在头颈部肿瘤中的应用10爱必妥TM (西妥昔单抗)IgG1 单克隆抗体爱必妥在头颈部 爱必妥TM 与化疗联合治疗SCCHN爱必妥在头颈部肿瘤中的应用11 爱必妥TM 与化疗联合治疗SCCHN爱必妥在头颈部肿瘤中爱必妥TM+顺铂/卡铂 96例患者 Baselga et al.

7、 Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.爱必妥TM+顺铂 131例患者 Kies et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925. 爱必妥TM单药治疗 103例患者 Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502对照 Len, et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005;17:418424爱必妥在头颈部肿瘤中的应用12爱必妥TM+顺铂/卡铂 96例患者爱必妥在头颈部肿瘤中的应爱必妥TM 联合

8、铂类治疗铂类失败的复发/转移性 头颈部鳞癌II期临床试验总结： 爱必妥TM +顺铂或卡铂Baselga et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.爱必妥在头颈部肿瘤中的应用13爱必妥TM 联合铂类治疗铂类失败的复发/转移性 头颈部鳞癌Baselga et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.治疗方案2-4 周期的顺铂或卡铂治疗PDCR, PR, SD观察爱必妥TM: 400 mg/m2 1st inf, 250 mg/m2 每周 + 顺铂 / 卡铂 至疾病进展爱必妥在头颈部肿

9、瘤中的应用14Baselga et al. Proc Am Soc Cli患者情况Baselga et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.96 例可评估病例（女性11例，男性85例）中位年龄 = 57 岁 (范围 40-81 岁）中位基础 KPS = 80 (范围 60-100)79 例 IV期 (17 M1) and 17 例 III 期46 例咽癌, 23例喉癌, 24例唇/口腔癌, 3 例其他癌爱必妥在头颈部肿瘤中的应用15患者情况Baselga et al. Proc Am Soc有效率Baselga et al. Proc

10、 Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.Median survival = 152 daysPD or N/A 46%Disease control = 47%SD 40%SD 36%ORR = 15%ORR = 11%PR 13%CR 1%, PR 9%CR 2%评估委员会75例评估病例（ IV期 ）96例研究者评估病例爱必妥在头颈部肿瘤中的应用16有效率Baselga et al. Proc Am Soc 不良反应（所有级别）Baselga et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 900.7%35

11、%肌酐升高3%250 mg/m2 入组前6个月进行过化疗双径可测量病灶病理证实复发或转移的头颈部鳞状细胞癌KPS 60, 18 岁肝，肾，骨髓功能正常爱必妥在头颈部肿瘤中的应用22入选标准Kies et al. Proc Am Soc Cl有效性 (PD 组)Kies et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925. Updated information presented at the meeting有效率PD 组 (n = 78)*12PR, (%)17SD, (%)28PR + SD, (%)71.8PD, (%)PD = prog

12、ressive disease; PR = partial response; CI = confidence interval; SD = stable disease. *Data for one patient not reported爱必妥在头颈部肿瘤中的应用23有效性 (PD 组)Kies et al. Proc Am 常见不良反应 (PD 组)Kies et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925. Updated information presented at the meeting级 (%)18乏力18 低钠血症14 粒

13、细胞减少6 呕吐5 恶心3周围神经毒性4痤疮爱必妥在头颈部肿瘤中的应用24常见不良反应 (PD 组)Kies et al. Proc 结 论Kies et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002;21:Abstract 925. Updated information presented at the meeting爱必妥TM联合顺铂化疗有很好的耐受性爱必妥TM联合顺铂对铂类治疗失败的头颈部鳞状细胞癌仍然有效爱必妥在头颈部肿瘤中的应用25结 论Kies et al. Proc Am Soc 西妥昔单抗(爱必妥TM)单药治疗铂类失败的复发/转移性 SCCHNII期临床试验

14、结果(EMR 62202-016)Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.爱必妥在头颈部肿瘤中的应用26西妥昔单抗(爱必妥TM)单药治疗Trigo et al. 治疗方案 Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.PD顺铂/卡铂为基础的化疗(2 and 6 cycles) 爱必妥TM: 400 mg/m2 then 250 mg/m2 weekly进展继续 爱必妥TM 直至进展CR或PR或SD联合化疗(顺铂/卡铂 + 爱必妥TM)爱必妥在头颈部肿

15、瘤中的应用27治疗方案 Trigo et al. Proc Am Soc III/IV期复发/转移性头颈部鳞状细胞癌, 不适合局部治疗既往疾病进展或2-6周期的铂类化疗后30天内进展双径可测量病灶KPS 60可对肿瘤组织进行EGFR检测入选标准Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.爱必妥在头颈部肿瘤中的应用28 III/IV期复发/转移性头颈部鳞状细胞癌, 不适合局部治有 效 性Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.总有效率CR (%)PR

16、, (%)SD 6 weeks, (%)疾病进展PD, (%)病例数(n = 103)- 133337总有效率 (CR + PR), (%)95% CI136.9 20.6疾病控制率 (CR + PR+SD), (%)95% CI4635.8 55.7CR=complete response; PR=partial response; SD=stable disease; CI confidence interval.爱必妥在头颈部肿瘤中的应用29有 效 性Trigo et al. Proc Am Soc 不良反应Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004

17、; 22: Abstract 5502.3/4 级(%)1痤疮样皮疹4乏力2发热/寒战指甲改变1恶心2呕吐1腹泻黏膜炎1*过敏反应*出现一例 未给予预处理治疗相关性死亡爱必妥在头颈部肿瘤中的应用30不良反应Trigo et al. Proc Am Soc C结论爱必妥TM单药治疗以铂类化疗失败的复发/转移性头颈部鳞状细胞癌仍然有效爱必妥TM单药和与顺铂/卡铂联合使用临床获益无明显差异爱必妥TM有很好的耐受性（可逆性轻至中度的皮疹是最常见的相关副作用）Trigo et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;22:Abstract 5502.爱必妥在头颈部肿瘤中的应用31

18、结论爱必妥TM单药治疗以铂类化疗失败的复发/转移性头颈部鳞爱必妥TM联合化疗治疗SCCHN总结爱必妥在头颈部肿瘤中的应用32爱必妥TM联合化疗治疗SCCHN总结爱必妥在头颈部肿瘤中的应333.43151对铂类耐药的对照组5.210131爱必妥TM + 顺铂6.11096爱必妥TM + 顺铂/卡铂5.913103爱必妥TM 单药治疗中位生存期 (月)有效率(%)患者数治疗方法Trigo, ASCO 2004; Baselga, ASCO 2001, Kies, ASCO 2001, Leon, ASCO 2003顺铂 + 爱必妥TM爱必妥TM有效率铂类一线治疗失败后有效率爱必妥在头颈部肿瘤中的应

19、用33333.43151对铂类耐药的对照组5.210131爱必妥T爱必妥 + platinum和单独使用爱必妥的临床疗效比较 回顾性分析 (所有患者)4爱必妥 + CDDP3爱必妥 + CDDP/carboplatin2爱必妥1NA3.42.25.22.86.12.35.9中值 OS中值 TTP时间（月）1Trigo, et al. J Clin Oncol 2004;22(Suppl. 14s):488s Abstract No. 5502; 2Baselga, et al. J Clin Oncol 2005;23:55685577; 3Herbst, et al. J Clin Onco

20、l 2005;23:55785587; 4Len, et al. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2005;17:418424爱必妥在头颈部肿瘤中的应用34爱必妥 + platinum和单独使用爱必妥的临床疗效爱必妥在头颈部肿瘤中的应用培训课件 爱必妥TM 联合放疗的理论依据Milas et al. Clin Cancer Res 2000;6:701-708.肿瘤大小 (mm)初次治疗后的时间46810121408162432566472804048爱必妥TM 对放射敏感A431肿瘤移稙物的疗效未行治疗单一注射 爱必妥TM 3次注射爱必妥TM 局部肿瘤照射18 Gy单次

21、 爱必妥TM 注射联合局部肿瘤照射18 Gy 3次 爱必妥TM 注射联合局部肿瘤照射18 Gy 爱必妥在头颈部肿瘤中的应用36 爱必妥TM 联合放疗的理论依据Milas et al. C对高剂量放疗 爱必妥在治疗局部晚期SCCHN的III期临床研究BONNERJames Bonner, Paul Harari, Jordi Giralt, Nozar Azarnia, Roger Cohen, David Raben, Christopher Jones, Merrill Kies, Jose Baselga, Kian Ang 爱必妥治疗头颈癌研究组Bonner J, et al. N En

22、gl J Med submitted爱必妥在头颈部肿瘤中的应用37对高剂量放疗 爱必妥在治疗局部晚期SCCHN的III期临分层Karnofsky 评分:90-100 vs. 60-80区域淋巴结:阴性vs. 阳性肿瘤分期:AJCC T1-3 vs. T4放疗分割*:同步增强vs. 每日一次vs. 每日两次Arm 2 (RT+E)放疗 +爱必妥TM 每周方案随 机 分组Arm 1 (RT)放疗 38* 研究者选择治疗方案Bonner et al, ASCO 2004爱必妥在头颈部肿瘤中的应用38分层Arm 2 (RT+E)随Arm 1 (RT)38* 研治疗方案 第 2 组 放疗 + 爱必妥TM

23、 爱必妥TM 第 1 周: 400 mg/m2 IV (不放疗) 第 28 周: 250 mg/m2 IV (随后放疗) 放疗 同上放疗后颈部清扫 推荐用于 N1期颈部病变 3966.5 周72.076.86064 每 日 两 次第 1 组 放疗6 周72.0 Gy42 同 步 增 强7 周70.0 Gy35 每 日 一 次持续时间总剂量Fractions方 案Bonner et al, ASCO 2004爱必妥在头颈部肿瘤中的应用39治疗方案 第 2 组 放疗 + 爱必妥TM3966.5424 名患者参加国家: 欧洲，美国，澳大利亚，南美洲，新西兰，以色列2004 ASCO大会已报道了初步试

24、验结果患者入组情况Bonner et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004; 23: Abstract 5507.爱必妥在头颈部肿瘤中的应用40424 名患者患者入组情况Bonner et al. Pro研究结果（一） 64%P=0.02 OR=0.5774%0.04Log-rank 检验p值31%37%3* 年无疾病生存率42%46%2 *年无疾病生存率RT+E (N=RT+E) (N=213)RT(N=211)* Kaplan-Meier estimatesJAMES BONNER ,NEJ FERBUARY 9,2006,VOL.354 NO.6,总有效率爱必

25、妥在头颈部肿瘤中的应用41研究结果（一） 研究结果（二）JAMES BONNER ,NEJ FERBUARY 9,2006,VOL.354 NO.6,爱必妥TM联合放疗单纯放疗组局部控制中位时间24.4月14.9月Hazard=0.68,P=0.005随访期为54个月中位总生存期49.0月29.3月Hazard=0.74,P=0.03中位无疾病进展期17.1月12.4月Hazard=0.70,P=0.006联合组病人死亡风险比单纯放疗组降低26%爱必妥在头颈部肿瘤中的应用42研究结果（二）JAMES BONNER ,NEJ FERBU常见的不良反应433*输液反应45疲乏/不适43口腔干燥25

26、30吞咽困难5452粘膜炎/口腔炎34*18皮肤反应3/4 级 3/4 级不良反应 %RT+E (N=208)RT (N=212)* p 0.05, * p 0.001, Fishers exact testBonner et al, ASCO 2004爱必妥在头颈部肿瘤中的应用43常见的不良反应433*输液反应45疲乏/不适43口腔干燥2安全性爱必妥不会增加放疗引起的急性副作用有报道显示用或不用爱必妥，3/4级黏膜炎的发生率相似爱必妥的主要副作用是EGFR靶向治疗中出现的痤疮样皮疹Bonner J, et al. N Engl J Med submitted爱必妥在头颈部肿瘤中的应用44安全性Bo