肿瘤恶病质发病机制及治疗研究进展

1、肿瘤恶病质发病机制及治疗研究进展范艳兰福建省立医院肿瘤内科简介恶病质（cachexia）一词来源于希腊语的“kakos”和“hexis”，字面意思是“恶劣的状况”。它可见于多种疾病，包括肿瘤、 AIDS、严重创伤、手术后、吸收不良及严重的败血症等，其中以肿瘤伴发的恶病质最为常见，称为肿瘤恶病质 肿瘤恶病质是宿主免疫系统产生致炎细胞因子、体循环中肿瘤产生的分解代谢因子,及体内各种因子平衡失调、摄食减少等因素引起一种全身炎症反应 表现为短期内体质量下降、营养不良、厌食、乏力、疲劳、衰竭、脂肪和肌肉群进行性消耗和脏器功能损害Fearon K, Arends J, Baracos V. Underst

2、anding the mechanisms and treatment options in cancer cachexia. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Feb;10(2):90-9发病机制厌食炎症反应IL-1IL-6TNF-a代谢变化糖蛋白质脂肪1. 厌食短期饱食信号因子（五羟色胺）长期调节食欲因子（胰岛素和痩素）机械性厌食肝功能下降颅内肿瘤下丘脑压迫味觉减退心境Nicolini A1, Ferrari P et al. Malnutrition, anorexia and cachexia in cancer patients: A mini-review on p

3、athogenesis and treatment. Biomed Pharmacother. 2013 Oct;67(8):807-172.1 炎症反应IL-1 恶病质高浓度时,以内分泌形式作用全身,引起发热作为内源致热原,诱导肝脏合成急性期蛋白,引起代谢性消耗中枢神经系统内IL-1浓度与摄食呈负相关, 作用于下丘脑腹核、下丘脑饱食中枢和外周部位而引起厌食Laviano A, Meguid MM, et al. Cracking the riddle of cancer anorexia. Nutrition 1996; 706-710 Picton SV. Aspects of alter

4、ed metabolism in children with cancer. Int J Cancer; 11: 62-64 Albrecht JT, Canada TW. Cachexia and anorexia in malignancy. Hematol Oncol 1996; 10: 791-802.2 炎症反应IL-6 肿瘤动物血中可测出IL-6,其浓度与肿瘤负荷相关注射IL-6激活骨骼肌降解,显示IL-6有直接提高蛋白降解的作用54.15% 胰腺癌患者IL-6表达升高,并与疾病的进展相关Mihara M, Hashizume M et al. IL-6/IL-6 receptor

5、 system and its role in physiological and pathological conditions. Clin Sci (Lond) 2012; 122: 143-159 Fearon KC, Barber MD, et al. Pancreatic cancer as a model: inflammatory mediators, acute-phase response, and cancer cachexia. World J Surg 1999; 23:584-5882.3 炎症反应TNF-血浆TNF-浓度随着体质量下降而显著上升, 随着肿瘤生长, T

6、NF-也随之升高短期静脉输入TNF-所引起的表现与恶病质相似抑制脂蛋白脂酶活性进而抑制蛋白合成,增加了蛋白降解过氧化应激和NO合成肌凝蛋白、肌酸磷酸激酶活性下降，消耗骨骼肌诱导胰岛素抵抗葡萄糖摄取减少 Torelli GF, et al. human soluble TNF receptor in anorectic rats. Am J Physiol 1999; R850-R855 Tijerina AJ. The biochemical basis of metabolism in cancer cachexia. Dimens Crit 2004; 233.1. 糖代谢的变化无效耗能增

7、加（乳酸循环）缺氧：代谢生成 的乳酸被运送至肝内重新合成葡萄糖，葡萄糖再分解为乳酸，消耗4个ATP正常情况下乳酸循环仅占葡萄糖转化的20%，恶病质病人中增加至50 %Argils JM, Busquets S et al. Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nat Rev Cancer. 2014 Nov;14(11):754-62.3.1. 糖代谢的变化解耦联蛋白肿瘤组织中解耦联蛋白（UCP）表达增加： 骨骼肌（UCP2、UCP3）、棕色脂肪组织（UCP1）UCP使氧化呼吸和ADP磷酸化脱耦联，减少ATP 生成，使氧化磷酸

8、化进入空转状态Argils JM, Busquets S et al. Cancer cachexia: understanding the molecular basis. Nat Rev Cancer. 2014 Nov;14(11):754-62.3.2 蛋白质代谢的变化泛素蛋白酶体途径（UPP）UPP降解肌纤维和可溶性蛋白，是恶病质骨骼肌萎缩的重要途径活化的泛素经泛素结合酶传递给泛素蛋白连接酶（E3），E3能促使泛素分子相继连接到靶蛋白上，作为底物降解的靶向性信号，26S蛋白酶体进而识别泛素化的蛋白并将其降解Argils JM, Busquets S et al. Cancer cac

9、hexia: understanding the molecular basis. Nat Rev Cancer. 2014 Nov;14(11):754-62.3.3 蛋白质代谢的变化自噬信号通路（ALP）小鼠肌肉细胞用结肠癌细胞培养基处理后，自噬活性明显提高食管癌患者，ALP 活性明显升高自噬过程的中心因子是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）和自噬相关蛋白（Atg）Glass, D. J. Signaling pathways perturbing muscle mass. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2010,13, 225229 4. 脂肪代

10、谢的变化脂肪动员因子激素敏感性脂肪酶激活 胰岛素抗脂肪分解能力儿茶酚胺、心房钠尿肽敏感性脂肪分解Argils, J. M., Lpez-Soriano, et al. Cross-talk between skeletal muscle and adipose tissue: a link with obesity? Med. Res. Rev. 2005,25, 4965 4. 脂肪代谢的变化脂蛋白脂酶活性摄取脂肪酸脂肪库消耗Argils, J. M., Lpez-Soriano, et al. Cross-talk between skeletal muscle and adipose t

11、issue: a link with obesity? Med. Res. Rev. 2005,25, 4965 危害骨骼肌的分解会导致体质虚弱、活动无力生活质量；呼吸肌功能的丧失死亡对放化疗的敏感性下降 、耐受力降低、易感染， 生存期缩短昏睡和冷漠情绪低落；精神情感体力活动减少孤独对化疗敏感性降低、耐受降低、易感染生存期缩短Aoyagi T, Terracina KP, et al.Cancer cachexia, mechanism and treatment. Gastrointest 2015 17-29.Andreyev HJ et al. Why do patients with

12、weight loss have a worse outcome when undergoing chemotherapy for gastrointestinal malignancies? Eur J Cancer. 1998 Mar;34(4):503-9.诊断与分期2011年在Lancet Oncol 上发表了欧洲八 国专家联合推出的关于癌症恶病质诊断和分期标准的国际共识癌性恶病质是一种多因素综合征，其临床特征为不能被常规的营养支持治疗而完全逆转，对营养支持部分敏感或不敏感，并伴有进行性发展的骨骼肌量减少（包括或不包括脂肪量减少），进而出现功能性障碍，Fearon K, Strasse

13、r F et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol. 2011 May;12(5):489-95. 诊断与分期欧洲共识，将恶病质诊断分为三期 恶病质前期体重5%，厌食代谢改变：葡萄糖耐受受损恶病质期过去的6个月里，体重下降5BMI2难治性恶病质期肿瘤进展快晚期癌症患者出现分解代谢活跃，对抗癌治疗无反应WHO 体能状态评分低（3 或4分）Fearon K, Strasser F et al. Definition and classificati

14、on of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol. 2011 May;12(5):489-95. 防治营养支持食欲刺激止吐减少蛋白分解其它药物1. 营养支持没有临床证据显示营养支持促进了肿瘤生长手术、化疗、放疗病人无需常规使用营养支持营养不良肿瘤病人必须使用营养支持营养不良肿瘤病人必须使用营养支持免疫营养物：-3脂肪酸、核苷酸、精氨酸、谷氨酰胺等有益1. 营养支持改善代谢状态，提高机体免疫力和生活质量，维护机体各脏器的生理机能，提高化疗等药物生物利用度化疗或干细胞移植期间，不推荐常规给予营养支持蛋白：1.0-1.5

15、g/kg /d能量增加300400 kcal/d给予孕激素以刺激食欲需长期给予者，高脂配方Fearon K, Arends J, Baracos V. Understanding the mechanisms and treatment options in cancer cachexia. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Feb;10(2):90-91. 营养支持中/长链脂肪乳剂适合肠外营养的患者，尤其合并肝功能障碍时-3脂肪酸强化的经口营养补充剂（ONS）可以帮助肿瘤患者稳定体重肠内免疫调节配方（含有谷氨酰胺、精氨酸、核苷酸和-3不饱和脂肪酸等）降低化疗所致粘膜炎和腹泻发

16、生率，减轻毒副反应当化疗患者发生严重感染等重度应激情况时，免疫调节配方的应用参照危重病相关指南Fearon K, Arends J, Baracos V. Understanding the mechanisms and treatment options in cancer cachexia. Nat Rev Clin Oncol. 2013 Feb;10(2):90-92. 食欲刺激甲地孕酮（ Megace ）通过刺激神经肽Y、抑制细胞因子如IL-1、IL-6和TNF的活性刺激食欲,成为恶病质的标准治疗用药疗效呈剂量依赖性，最佳剂量为800mg/d,能增加晚期肿瘤患者的食欲及进食量，并增加

17、体重，改善营养指标胃饥饿素（Ghrelin）Ghrelin是生长激素促分泌素受体的内源性配体，在胃中分泌通过促进饮食及调控能量平衡等方式对体重进行长期调控临床实验表明，胃饥饿素可以提高瘦体重、总体重和手握力Rowland KM, et al. megestrol acetate in small-cell lung cancer: J Clin Oncol 1996; 14: 135-141 Ruiz Garcia V, et al. Megestrol acetate for treatment of anorexia- cachexia syndrome. Cochrane Databas

18、e Syst Rev 2013; 3:CD004310Karapanagiotou EM et al. Increased serum levels of ghrelin. Lung Cancer 2009; 66: 393-398 3. 止吐药屈大麻酚是一种来自印度大麻的止吐药，能够提高食欲和情绪。虽然其在艾滋病相关体重下降患者中的增进食欲作用是肯定的，但其药代动力学还没有深入研究在剂量控制及幻觉、抑郁等不良反应方面控制的不足，限制了屈大麻酚在癌性恶病质方面的应用，比较适于在姑息护理的患者中做为一种辅助治疗Inui A. Cancer anorexia-cachexia syndrome:

19、research and management. CA Cancer J Clin 2002; 52: 72-91 Gorter RW. Cancer cachexia and cannabinoids. Forsch Komplementarmed 1999; 6 3: 21-22 4. 沙立度胺在内毒素诱导的单核细胞反应中能通过抑制细胞因子mRNA的表达而减少TNF-和促炎症因子的生成在晚期肿瘤患者中，能明显抑制体重下降和瘦组织群的消耗、改善失眠，抑制恶心，增加食欲，明显减缓体重下降、耐受性好Gordon JN, Goggin PM. Thalidomide and its derivat

20、ives: emerging from the wilderness. Postgrad Med J 2003; 79: 127-132 Gordon JN, Trebble TM, Ellis RD, Duncan HD, Johns T, Goggin PM. Thalidomide in the treatment of cancer cachexia: a randomised placebo controlled trial. Gut 2005; 54: 540-5455. 二十碳五烯酸(EPA)EPA是一种长链多不饱和脂肪酸，存在于鳕鱼肝脏、沙丁鱼和鲑鱼的鱼油中，哺乳动物体内不能合成，只能通过饮食获得减少