药理学第3章课件

1、第三章药物代谢动力学 Pharmacokinetics药物的体内过程（吸收、分布、代谢和排泄）药物在体内随时间变化的速率过程 主要研究内容为两部分：第一节 药物的体内过程 药物从进入机体至离开机体，可分为四个过程：吸收（absorption）分布（distribution）代谢（metabolism）排泄（excretion）简称ADME系统转运transportation转化transformation一、体内过程的基本规律non-carrier transport被动转运（passive transport）carrier transportcytosis转运方式非载体转运载体转运 膜动转

2、运非载体转运被动转运(passive transport): 指药物由浓度高的一侧向浓度低的一侧进行跨膜转运特点：不需要载体 不消耗能量 转运时无饱和现象 不同药物同时转运时无竞争性抑制现象当膜两侧浓度达到平衡时转运即保持在动态稳定水平外内简单扩 散载体转运膜孔滤过 影响跨膜转运的药物理化性质： （1）分子量 （2）溶解性指药物具有的脂溶性和水溶性（3）解离性 离子障（ion trapping） 是指非离子型药物可以自由穿透，离子型药物被限制在膜的一侧的现象。 例：丙磺舒的pKa=3.4 胃液pH=1.4 血液pH=7.4 =101.4-3.4=离子型非离子型1001离子型非离子型 =1000

3、0110pH-pKa=离子型非离子型离子型非离子型107.4-3.4=离子型非离子型10pH-pKa=离子型非离子型载体转运(carrier transport)1主动转运（active transport）2易化扩散(facilitated diffusion）1.主动转运（active transport） 指药物不依赖浓度差进行跨膜转运 特点：需要载体 消耗能量 转运时有饱和现象 不同药物同时转运时有竞争性抑制现象当膜一侧药物转运完毕后，转运即停止2.易化扩散（facilitated diffusion）（一）吸收（absorption）途径：口服、舌下、直肠、吸入、皮肤、肌注、皮下注射

4、和静脉注射。吸收速度： 吸入舌下直肠肌注皮下口服二、药物的吸收及影响因素（二）影响吸收的因素：1理化因素2首过消除（first-pass elimination）3吸收环境 药物在通过肠黏膜及肝脏时部分被代谢灭活，而进入体循环的量减少。（二）影响分布的因素1与血浆蛋白结合2体内特殊屏障3组织亲和力血脑屏障(blood brain barrier)胎盘屏障(placental barrier)血眼屏障(blood eye barrier)与血浆蛋白的结合清蛋白、-球蛋白、酸性白蛋白等。游离型（free drug）结合型（bound drug）发挥药理作用跨膜转运代谢排泄暂时的贮库四、药物的代谢1

5、. 代谢是指药物在体内发生的化学变化或称生物转化（biotransformation） 2. 药物代谢时相和类型 相反应 氧化、还原、水解 相反应 结合转归 （1）失活（inactivation）（2）活化（activation）（3）仍保持活性，强度改变3.药物代谢酶（drug metabolizing enzymes）专一性酶 AChE COMT MAO非专一性酶 肝脏微粒体混合功能酶系统，主要为细胞色素P450（CYP）4.药物代谢酶的特性 Content Title Content Title选择性低变异性较大易受外界因素诱导或抑制 常用的药酶诱导剂及受影响的药物 诱导剂 受 影 响

6、的 药 物 巴比妥类 巴比妥类、氯丙嗪、香豆素类、地高辛、多西环 素、苯妥英钠、可的松 、奥美拉唑 苯妥英钠 可的松、地高辛、硝苯地平、地西泮 利福平 香豆素类、地高辛、糖皮质激素类、美沙酮、 美托洛尔、口服避孕药、普萘洛尔、奥美拉唑 常用药酶抑制剂及受影响的药物 抑 制 剂 受 影 响 的 药 物氯霉素、异烟肼 双香豆素、丙磺舒、甲苯磺 丁脲 西米替丁 氯氮卓、地西泮、华法林 肾小球滤过 (glomerular filtration) 肾小管分泌 (active tubule secretion) 肾小管被动重吸收 (passive tubule reabsorp-tion) 1肾排泄 竞争

7、分泌系统 弱酸性药物 弱碱性药物 阿司匹林 吗啡 头孢噻啶 哌替啶 呋塞米 氨苯蝶啶 青霉素 多巴胺 噻嗪类利尿药 丙磺舒 一些由肾小管主动分泌排泄的弱酸性药物和弱碱性药物2.胆汁排泄 （1）胆汁浓度高 （2）自胆汁排进十二指肠的结体型药物在肠中经水解后再吸收，形成肝肠循环（hepato-enteral circulation）,使药物作用时间延长。3.其他途径 乳汁、经肺呼出、粪便、唾液等一、药物浓度-时间曲线（concentration-time curve） 给药后药物随时间迁移发生变化，这种变化以药物浓度（或对数浓度）为纵坐标，以时间为横坐标绘出曲线图时量曲线第二节 消除速率过程 ra

8、te process中毒浓度血药浓度（C）有效浓度2（Tmax）时间（T）164387059（Cmax）潜伏期持续期残留期1.一级速率消除积分XCh CldCdt= KDS= ke CdCdtlogCt = ke2.303t+ logC0二、药物消除速率 血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。 半衰期（half-life,t1/2）logCt = ke2.303t+ logC0血药浓度C0213t40t0血药浓度logCke斜率=2.303一级动力学消除的时量曲线一级消除动力学(first order elimination kinetics ) 体内药物在单位时间内消除的百分率不变

9、,也称定比消除。 2.零级速率消除= keC0dCdt积分Ct= C0 ke t零级动力学消除半衰期Ct= C0 ke t血药浓度C0213t40零级动力学消除 时量曲线t血药浓度logC0药 理 学 指血药浓度按恒定速度进行消除，与血药浓度无关，也称为定量消除。 零级消除动力学 (zero order elimination kinetics)3.米-曼速率=dCdtKm+CVmax C当 KmC 时，则 CVmaxdCdt=Km当 C Km 时，则dCdt=VmaxdCdt=- kedCdt=- keCCt=C0- ketMichaelis-Menten方程ke三、药动学模型1.峰浓度四、

10、药动学参数计算及意义时间（h）Area under curve血药浓度（%）2.曲线下面积 指血管外给药后其中能被吸收进入体循环的药物相对分量速度。 公式为： AUC（血管内给药） AUC（血管外给药） 100%绝对生物利用度F = AUC（对照药） AUC（供试药） 100%相对生物利用度F=F =AD100% 3.生物利用度 (bioavailability),F4.表观分布容积表观分布容积（apparent volume of distribution,Vd） 是理论上或计算所得的表示药物应占有体液容积，以L或L/kg表示，而并非药物在体内真正占有的体液容积，故称“表观”分布容积。Vd=

11、A(体内药物总量，mg)C(血浆药物浓度，mg/L) 血浆半衰期，即血浆药物浓度下降一半所需要的时间。一级动力学消除的药物 t1/2=0.693/ke零级动力学消除的药物 t1/2 =0.5C0/ke 5.半衰期（half-life,t1/2）血药浓度C0213t40t0血药浓度logCke斜率=2.303一级动力学消除的时量曲线血药浓度C0213t40零级动力学消除 时量曲线t血药浓度logC0 每隔一个t1/2 药物在体消除的量 每隔一个t1/2 给药C0 , 药物在体内累积量 Ct = C0 (1/2)nCt = C0 1- (1/2)n 半衰期数 一次用药体内存留量 多次用药体内蓄积量

12、 1 100%0.5=50% 50% 2 100%(0.5)2=25% 75% 3 100%(0.5)3=12.5% 87.5% 4 100%(0.5)4=6.25% 93.5% 5 100%(0.5)5=3.125% 96.5% 6 100%(0.5)6=1.56% 98.4% 7 100%(0.5)7=0.78% 99.2% 半衰期数 一次用药体内存留量 多次用药体内蓄积量 6.清除率 (Clearance) 来自生理学肌酐清除率的概念 单位时间内多少容积血浆中的药物被清除，反映肝肾功能 单位：L/h或ml/min CL=CL肾脏CL肝脏CL其他 计算公式： CL = Vdke = A/A

13、UC五、多次给药1.按照一级消除动力学的规律，连续给药5个t1/2血浆中药物浓度达到稳态浓度（steady-state concentration, CSS ）坪值（plateau）2.达到CSS时，给药速度与消除速度相等。3. CSS可用单次给药的AUC (g h /L )计算： 4.等量等间隔给药方法5. 间歇给药方法6.负荷量与维持量给药方法大纲要求掌握首过消除、肝肠循环、房室模型、药代动力学基本参数（曲线下面积，生物利用度、生物等效性、表观分布容积、半衰期、清除率、稳态浓度）的概念及意义；掌握一级消除动力学及零级消除动力学的特点A型题1.对弱酸性药物来说如果使尿中A.pH降低, 则药物

14、的解离度小, 重吸收少, 排泄增快B.pH降低, 则药物的解离度大, 重吸收多, 排泄减慢C.pH升高, 则药物的解离度大, 重吸收少, 排泄增快 D.pH升高, 则药物的解离度大, 重吸收多, 排泄减慢E.pH升高, 则药物的解离度小, 重吸收多, 排泄减慢 2.以一级动力学消除的药物A.半衰期不固定B.半衰期随血浓度而改变C.半衰期延长D.半衰期缩短E.半衰期不因初始浓度的高低而改变答案答案3.首过消除影响药物的A.作用强度B.持续时间C.肝内代谢D.药物消除E.肾脏排泄 4.药物零级动力学消除是指A.药物消除速度与吸收速度相等B.血浆浓度达到稳定水平C.单位时间消除恒定量的药物D.单位时

15、间消除恒定比值的药物E.药物完全消除到零答案答案5.舌下给药的特点是A.经首过效应影响药效 B.不经首过效应,显效较快C.给药量不受限制D.脂溶性低的药物吸收快E.吸收量比口服多6.表观分布容积（Vd）为2L/kg者，表示药物分布于A.血浆B.细胞外液C.细胞内D.脂肪组织中E.集中于某一器官答案答案7.如果给药间隔时间不变而增加药物剂量，其血药浓度达稳态需经A.78 t1/2B.23 t1/2 C.46 t1/2D.12 t1/2E.89 t1/28.首次剂量加倍目的是A.使血药浓度迅速达到CssB.使血药浓度维持高水平C.增强药理作用D.延长t1/2 E.提高生物利用度 答案答案9.pKa

16、是指A.弱酸性、弱碱性药物达到50%最大效应的血药浓度的负对数B.药物解离常数的负倒数C.弱酸性、弱碱性药物呈50%解离时溶液的pH值D.激动剂增加一倍时所需的拮抗剂的对数浓度 E.药物消除速率 10.大多数药物在胃肠道的吸收方式是A.有载体参与的主动转运 B.一级动力学被动转运 C.零级动力学被动转运 D.简单扩散 E.胞饮答案答案11.药物肝肠循环影响药物A.起效快慢 B.代谢快慢 C.分布 D.作用持续时间 E.血浆蛋白结合 12.药物与血浆蛋白结合A.是难逆的B.可加速药物在体内的分布C.是可逆的D.对药物主动转运有影响E.促进药物排泄答案答案13.药物与血浆蛋白结合后A.作用增强B.

17、代谢加快C.转运加快D.排泄加快E.暂时失去活性14.生物利用度是指药物血管外给药A.分布靶器官的药物总量B.实际给药量C.吸收入血液循环的总量D.吸收进入血液循环的分数或百分数E.消除的药量答案答案15.药物经肝代谢转化后A.毒性均减小或消失B.要经胆汁排泄C.极性均增高D.脂/水分布系数均增大E.分子量均减小16.药物的消除速度决定其A.起效的快慢B.作用的持续时间C.最大效应D.后遗效应的大小E.不良反应的大小答案答案17.某药物口服和静脉注射相同剂量后时量曲线下面积相等，说明A.口服生物利用度低B.口服吸收完全C.口服吸收迅速D.药物未经肝肠循环E.属一室模型18.关于表现分布容积错误

18、的描述是A.Vd不是药物实际在体内占有的容积B.Vd大的药，其血药浓度高C.Vd小的药，其血药浓度高D.可用Vd和血药浓度推算出体内总药量E.可用Vd计算出血浆达到某有效浓度时所需剂量答案答案19.某药按一级动力学消除，其血浆半衰期与k的关系为A.0.693/kB.k/0.693C.2.303/kD.k/2.303E.k/2血浆药物浓度20.药物吸收到达血浆稳态浓度时意味着A.药物作用最强B.药物的吸收过程已完成C.药物的消除过程已完成D.药物的吸收速度与消除速度达到平衡E.药物在体内分布达到平衡答案答案21.恒量恒速给药最后形成的血药浓度为A.有效血浓度B.稳态血浓度 C.峰浓度D.阈浓度E

19、.中毒浓度22.大多数弱酸性药和弱碱性药通过肾小管重吸收的方式是A.主动转运B.滤过 C.简单扩散D.膜动转运E.以上都不是答案答案23.丙磺舒与青霉素合用可A.增加青霉素的吸收B.减少青霉素的排泄C.降低青霉素的血浆蛋白结合率D.加速青霉素的肝脏代谢E.抑制肝药酶24.药物透过血脑屏障作用于中枢神经系统需具备的理化特性为A.分子量大，极性低B.分子量大，极性高C.分子量小，极性低D.分子量小，极性高E.分子量大，脂溶性低答案答案B型题A.达峰时间B.曲线下面积C.半衰期D.清除率E.表观分布容积25.可反映药物吸收快慢的指标是26.可衡量药物吸收程度的指标是27.可反映药物在体内基本分布情况

20、的指标是28.可用于确定给药间隔的参考指标是答案A.经23个t1/2后可达稳态浓度。B.稳态浓度水平提高，但达稳态浓度时间不变C.波动度减少，D.时量曲线呈脉冲式变化，药物浓度无累积现象E.用药后立即达到稳态浓度29.重复给药，给药间隔小于1个t1/2，增加每次给药剂量而不改变给药间隔时30.重复给药，给药间隔大于1个t1/2，不改变给药剂量时31.重复给药，给药间隔等于1个t1/2，首次给予负荷量32.重复给药，不改变给药剂量，缩短给药间隔时答案X型题34.哪些理化性质使药物易透过细胞膜A.脂溶性大B.极性大 C.解离度小D.分子大 E.pH低33.药物的被动转运特征是A.通过类脂质的生物膜

21、B.与药物的解离度无关 C.不耗能D.顺浓度梯度转运 E.无竞争性抑制现象答案答案35.肝药酶诱导剂有A.苯巴比妥B.氯霉素C.异烟肼D.青霉素 E.利福平36.哪些给药途径有首过消除A.腹腔注射B.舌下给药 C.口服D.直肠给药E.静脉注射答案答案37.苯巴比妥中毒时静脉滴注碳酸氢钠的目的是A.促进苯巴比妥在肝代谢B.促进苯巴比妥从肾排泄C.促进苯巴比妥自脑向血浆转移D.抑制胃肠吸收苯巴比妥E.碱化血液和尿液38.按一级动力学消除的药物A.药物消除速率不恒定B.药物t1/2固定不变C.机体消除药物能力有限D.增加给药次数并不能缩短达到Css的时间E.增加给药次数可缩短达到Css的时间 答案答案39.肾功能不良时A.经肾排泄的药物半衰期延长B.应避免使用对肾有损害的药物C.应根据损害程度调整用药量D.应根据损害程度确定给药间隔时间E.可与碳酸氢钠合用40.零级消除动力学的特点是A.消除速率与血药浓度无关B.半衰期恒定C.单位时间消除药量与血药浓度无关D.体内药量按恒定百分比消除E.单位时间内消除恒定数量的药物答案答案简答题简述半衰期的定义和意义。试述药物代谢酶的特性。简述绝对生