药理 血液及造血器官药物课件

1、河北医科大学药理教研室郭 芳 作用于血液及造血器官的药物 抗凝血药 抗血小板药 纤维蛋白溶解药 促凝血药 抗贫血药 促白细胞生成药 血容量扩充剂作用于血液与造血器官的药物 抗凝血药：指一类通过干扰机体生理性凝血过程而阻止血液凝固的药物。 肝素（体内、外抗凝） 药物分类 香豆素类（体内抗凝） 枸橼酸钠（体外抗凝）主要用于防治血栓栓塞性疾病（防止血栓形成和阻止已形成血栓的发展。第一节 抗凝血药血液凝固过程 血液凝固是多种凝血因子参与的一系列的蛋白质有限水解过程。已知的凝血因子有十二种，尚有前激肽释放酶、激肽释放酶、高分子激肽原和血小板磷脂。凝血过程分为三个阶段 凝血酶原激活物的形成 凝血酶的形成

2、纤维蛋白的形成抗凝血药血液凝固过程【药理作用】 抗凝作用 抗动脉粥样硬化作用调节血脂 保护动脉内皮细胞 抗平滑肌细胞增殖 抗炎作用抗凝血药抗凝特点: 体内、体外均有抗凝作用;作用强大、迅速 抑制凝血因子活性：肝素与抗凝因子抗凝血酶（AT-）结合AT-构型改变活性部位充分暴露与凝血因子a（凝血酶）、a、a、a、a等结合抑制凝血因子活性。 肝素并可使反应加速1000倍。抗凝血药抗凝机制：Allosteric activationNon-allosteric activation【药理作用】 抗凝作用 抗动脉粥样硬化作用调节血脂（促进蛋白酶从组织释放） 保护动脉内皮细胞（与内皮细胞的高亲合力） 抗平

3、滑肌细胞增殖（与抗凝活性无关） 抗炎作用（抑制白细胞游走，中和致炎因子，减少自由基）抗凝血药口服不吸收；常静脉给药，静注后立即生效。主要被单核-巨噬细胞系统破坏，少量以原型经肾脏排泄。抗凝活性t1/2与给药剂量有关。【体内过程】抗凝血药【临床应用】防治血栓栓塞性疾病 治疗弥漫性血管内凝血(DIC)防治心肌梗死、脑梗死、心血管手术及外周静脉术后血栓形成体外抗凝低分子量肝素 Low molecular weight heparins LMWH普通肝素降解后分离得到作用特点:选择性抑制凝血因子Xa的活性, 对凝血酶和其他凝血因子影响小,在发挥抗凝血作用时,较少发生出血常用制剂:依诺肝素,替地肝素等抗

4、凝血药香豆素类（coumarins） DicoumarolWarfarin抗凝血药【药理作用及机制】特点：作用缓慢、持久体内抗凝，体外无效是维生素K拮抗剂对已有的凝血因子无作用抗凝血药【体内过程】口服有效，作用缓慢，受食物的影响；血浆蛋白结合率高达99%；华法林口服吸收完全，起效快；双香豆素吸收慢而不规则；肝脏代谢，以代谢物的形式从肾脏排泄。可通过胎盘，进入乳汁抗凝血药【临床用途】 血栓栓塞性疾病，防止血栓形成与发展。优点：口服有效，作用持久，应用方便。缺点：起效慢，剂量不容易控制。需快速抗凝时应先选用肝素，再用香豆素类序贯治疗。注意事项：监测APTT【不良反应】过量引起自发性出血，可用维生素

5、K对抗，必要时使用新鲜血液或血浆。禁忌症同肝素。抗凝血药【药物相互作用】阿司匹林、保泰松等与血浆蛋白结合,竞争性置换出香豆素,使血浆中游离浓度升高,增强其作用;广谱抗生素抑制肠道菌群,减少Vk生成,增强其作用;氯霉素、异烟肼可抑制肝药酶,使本类药的血浆浓度升高,增强其作用;苯巴比妥、苯妥英钠、利福平等能加强本类药物的代谢,降低其抗凝作用。抗凝血药抗血小板药抑制血小板代谢药物【临床用途】 小剂量阿司匹林（5075mg) 广泛用于预防和治疗心脑血管栓塞性疾病。【不良反应】 消化道出血和消化道溃疡。抑制血小板代谢药物双嘧达莫（磷酸二酯酶抑制药）增加cAMP含量，抑制血小板聚集 激活腺苷酸环化酶，使血

6、小板内cAMP含量； 抑制磷酸二酯酶活性，减少cAMP水解；抑制腺苷脱氢酶增强PGI2的活性轻度抑制血小板的环氧酶抑制血小板代谢药物主要用于治疗血栓栓塞性疾病，与口服抗凝血药合用，可增强疗效。抑制血小板代谢药物利多格雷 TXA2合成酶抑制剂和TXA2受体阻断剂，用于新形成的血栓的治疗。不良反应少。依前列醇 又称前列环素，为PGI2制剂，具有较强的抗血小板聚集和松弛血管平滑肌的作用，为最强的抗凝血药。阻碍ADP介导的血小板活化的药物噻氯匹定抑制ADP诱导的a颗粒分泌抑制ADP诱导的血小板膜GPIIb/IIIa受体复合物与纤维蛋白原结合位点暴露的作用用于防治动脉血栓性疾病，特别适用于不宜应用肝素的

7、患者凝血酶抑制剂阿加曲斑抑制凝血酶的蛋白水解抑制凝血酶诱导的血小板聚集及分泌抑制纤维蛋白交联并促进纤维蛋白溶解半衰期极短用于防治动脉血栓性疾病，常与阿斯匹林合用凝血酶抑制剂阿伯西马抑制血小板与纤维蛋白原、vWF因子和内皮诱导因子结合临床观察中AAPGI2环氧酶前列腺合成酶依前列醇腺苷酸环化酶AAPG2TXA2ADPcAMP活化诱导血小板敏感性降低血小板敏感性双嘧达莫噻氯匹定磷酸二脂酶环氧酶TXA2合成酶阿司匹林利多格雷阿伯西马GPIIb/IIIa受体血小板聚集血小板血管内皮细胞第三节 纤维蛋白溶解药定义：是一类能使纤溶酶原转变为纤溶酶，促进纤维蛋白溶解，从而溶解血栓的药物，又称溶栓药。 主要用

8、于治疗急性血栓栓塞性疾病，对心肌梗塞、肺梗塞、急性脑梗塞以及深部静脉血栓均有较好疗效，对新鲜血栓形成1224小时内应用效果较好，对已机化的血栓无法复通。常用纤维蛋白溶解药链激酶（streptokinase, SK) 尿激酶(urokinase,UK)阿尼普酶（anistreplase）组织型纤溶酶原激活物（t-PA）链激酶（streptokinase, SK) 当链激酶与纤溶酶的比值为1:10时,形成的纤溶酶最多,其纤溶活性最强。纤维蛋白溶解药 由溶血性链球菌培养液中提取的一种蛋白质(目前已能DNA重组技术生产）,但本身无酶活性。机制：与内源性纤溶酶原形成复合物，促使纤溶酶原转变为纤溶酶，水解

9、纤维蛋白主要用于治疗血栓栓塞性疾病静脉注射治疗动、静脉内新鲜血栓形成和栓塞，如急性肺栓塞和深部静脉血栓等现试用于心肌梗死早期治疗，可缩小梗死面积，使病变血管重建血流冠脉注射可使阻塞冠脉再通，恢复血流灌注【临床应用】纤维蛋白溶解药1.自发性出血: 链激酶对血液中的纤溶酶原(液相)和血栓的纤溶酶原(胶相)的结合缺乏选择性。2.过敏反应: 链激酶是来自链球菌的蛋白质,因而对人体是一种抗原。3.心律失常: 是一种再灌注性心律失常,也是冠脉再通的标志。【不良反应】纤维蛋白溶解药 是从人尿中提取的一种纯品结晶,化学本质是一种蛋白酶。尿激酶(urokinase,UK)特点:尿激酶可直接激活纤维蛋白溶酶原转变

10、为纤溶酶。尿激酶是一种内源性物质,故对人体无抗原性,无热源性,较少产生过敏反应,是一种较理想的纤溶制剂。本药不易获得,价格昂贵,限制了它的使用。纤维蛋白溶解药阿尼普酶: 是链激酶以1:1分子比例与人赖-纤溶酶原形成的复合物,为第二代溶栓药。组织型纤溶酶原激活物: 激活血栓中的纤溶酶原,对循环血液中纤溶系统几无影响,较少引起出血,且对人无抗原性。 两种药物的溶栓发生在血栓形成部位。纤维蛋白溶解药维生素K基本结构为甲萘醌维生素K1：脂溶性，存在于植物中。维生素K2： 脂溶性，由肠道细菌合成或来自腐败鱼粉。维生素K3、维生素K4 ：人工合成品，水溶性。第四节 促凝血药促凝血药【不良反应】用于维生素K

11、缺乏引起的出血慢性腹泻，胆汁缺乏新生儿、早产儿出血长期应用广谱抗生素应用口服抗凝药引起的出血胃肠反应：VK3和VK4刺激性强，口服易引起恶心、呕吐等。溶血性贫血：大剂量VK3可使新生儿、早产儿发生溶血及黄疸高铁血红蛋白症。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者可诱发溶血。其他：VK1静脉注射太快可致颜面潮红、呼吸困难、胸痛、虚脱。【临床应用】促凝血药主要用于纤维蛋白溶解症所致的出血，如肝、肺等手术出血、妇产科出血等，可用于继发性弥漫性血管内凝血后期的出血。氨甲苯酸(aminomethylbenzoic acid，PAMBA)促凝血药 能竞争性抑制纤维蛋白溶酶原激活因子，抑制纤溶酶原转变为纤溶酶，从而抑制

12、纤维蛋白溶解，产生止血。贫血的定义：循环血液中红细胞数或血红蛋白量低于正常的症状。贫血的临床类型： 缺铁性贫血 巨幼红细胞性贫血 再生障碍性贫血 溶血性贫血第五节 作用于造血系统的药物作用于造血系统的药物【缺乏原因】1. 铁的吸收障碍，如胃酸缺乏症、腹泻、胃切除术等；2. 铁的供应不足，包括摄入量不足和需要量增加；3. 失血过多:一次大量失血或反复多次较小量失血。【临床应用】治疗缺铁性贫血【不良反应】1、胃肠刺激，宜饭后服2、引起便秘3、急性中毒【体内过程】1、吸收：以Fe2+形式在十二指肠和空肠上段吸收。影响铁吸收的因素：胃酸、维生素C、食物中的果糖、半胱氨酸等将其还原为二价铁(Fe2+)促

13、进吸收；胃酸缺乏、食物中的高磷、高钙、四环素等不利于铁的吸收。2、储存：铁蛋白3、转运：被转铁蛋白转运进入骨髓，参与造血4、排泄：主要途径为随着肠粘膜细胞的脱落排出，部分经胆汁、尿液、汗液排出。作用于造血系统的药物四氢叶酸叶酸二氢叶酸丝氨酸亚氨甲基谷氨酸一碳基团的供应池嘌呤蛋氨酸dUMPdTMP叶 酸 作用于造血系统的药物【缺乏原因】1. 吸收障碍，如肠炎、腹泻、空肠切除术等；2. 供应不足，包括摄入量不足和需要量增加；3 . 维生素B12缺乏。 叶酸是一种水溶性B族维生素，广泛存在于动植物中。缺乏可导致巨幼红细胞性贫血。作用于造血系统的药物1、治疗巨幼红细胞性贫血。2、恶性贫血，需合并应用维

14、生素B12。3、二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨喋呤、乙胺嘧啶、甲氧苄啶所致的巨幼红细胞性贫血用甲酰四氢叶酸钙治疗。【临床应用】作用于造血系统的药物维生素B12含钴的化合物，是细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需的成分。维生素B12富含于动物内脏、牛奶、蛋黄中，植物中含量很少。药用维生素B12是从放线菌属灰链丝菌的发酵液中分离提出的，有氰钴胺、羟钴胺。作用于造血系统的药物【药理作用】促进四氢叶酸的循环利用；参与神经系统的代谢，与神经髓鞘脂蛋白合成有关。【体内过程】口服维生素B12必须与胃粘膜壁细胞分泌的“内因子”形成复合物，才易吸收。【临床应用】恶性贫血巨幼红细胞性贫血神经系统疾病是祖细胞增殖的调节因

15、子，缺乏时，会出现贫血。 促进红祖细胞增殖、分化、成熟，增加网织红细胞数目、红细胞压积、血红蛋白含量。 临床主要用于红细胞生成素缺乏性贫血。作用于造血系统的药物红细胞生成素(EPO)原始红细胞早幼红细胞中幼红细胞晚幼红细胞网织红细胞粒细胞集落刺激因子促进中性粒细胞增生、分化、成熟、释放，明显增加中性粒细胞数目及其趋化和吞噬功能，临床用于中性粒细胞减少症。作用于造血系统的药物粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子刺激骨髓细胞分化、增殖、成熟，增加粒细胞、单核细胞和巨噬细胞数目，提高其吞噬和免疫活性。临床主要用于骨髓移植病人，促进白细胞增长，辅助治疗中性粒细胞减少症。右旋糖酐：为葡萄糖的聚合物分类：右旋糖酐70 中分子量 右旋糖酐40 低分子量 右旋糖酐10 小分子量第六节 血容量扩充剂【药理作用】提高血浆胶体渗透压，扩充血容量，维持血压。低分子、小分子右旋糖酐抑制血小板、红细胞聚集，对已经聚集的血小板和红细胞具有解聚作用，降低血液粘滞性，并对凝血因子II有抑制作用，改善微循环和组织灌流，防止休克后期血管内凝血。渗透性利尿作用【临床应用】低血容量休克：如失