药物合成反应-第一章-卤化反应-0课件

1、授课教师：何敬宇Email：药物合成反应10/12/20221前途有木有？234 中 国 药 科 大 学二一二年硕士研究生招生简章与招生目录院系所、专业、研究方向导师招生人数考试科目备注001药学院389100701药物化学68101思想政治理论201英语一710药学基础综合（一）复试：药物化学有机合成综合（笔试），比重各占50%。_ 01生物活性分子的设计与合成尤启冬江程_ 02天然产物全合成和化学生物学研究姚和权_ 03心脑血管和抗肿瘤药物研究徐云根_ 04半合成抗生素的研究毕晓玲_ 05抗肿瘤活性分子的研究李玉艳_ 06抗肿瘤药物研究周金培_ 07生物活性分子的设计与合成；化学生物学李志

2、裕_ 08心血管新药分子的设计与合成研究；天然产物结构改造徐进宜_ 09老年病药物研究；甾体药物研究向华_ 10氮杂环类和核苷类药物研究姚其正_ 11杂环新药的设计、合成和生物活性研究陈国华_ 12降血糖药物研究王亚楼_ 13天然产物全合成及抗肿瘤药物的研究王进欣_ 14活性小分子的设计与合成薛晓文5沈阳药科大学2012年硕士研究生招生简章所属一级学科专业代码、名称及研究方向人数考试科目备注1007药学100701药物化学01针对重大疾病的创新药物研究02天然活性物质全合成和结构改造及其活性研究03组合化学和绿色化学在新药研究中的应用研究04化合物库的建立与发展和化学信息学研究05非专利药物合

3、成工艺产业化研究06抗感染药物及抗病毒药物的研与开发64 101思想政治理论 201英语一或203日语 306西医综合或307中医综合或611药学基础综合无复试专业课：1007药学综合一药物化学（50%）药物合成反应（20%）药理学（15%）药物分析学（15%）78授课内容和要求讲授内容： 共七章：即卤化反应、烃化反应、酰化反应、缩合反应、重排反应、氧化反应、还原反应。 具体要求：1、掌握重要药物合成反应、反应的影响因素（如作用物和试剂活性，主要反应条件，反应的选择性等）及其在药物合成中的应用。并了解反应机理。2、掌握重要人名反应在药物合成中的应用。3、熟悉一些新试剂，新反应的特点、应用范围、

4、并与类似反应进行比较。 10学习方法和要求 学习方法： 在学好有机化学的基础上，掌握重要药物合成反应，将官能团反应性、试剂活性、反应条件之间的关系进行联系、比较，以达到牢固掌握药物合成的方法及其重要反应。学习安排： 课堂讲授为主、自学为辅。课堂上重点突出，讲解主要内容及难点，因课时限制，部分内容要求同学自学，仍属大纲中要求掌握的内容。本课程进行期终考试。 11主要参考书 1. 药物合成反应原理 李正化主编 2. 有机合成反应（上、下册） 王葆仁编 3. 现代合成反应 美 Herbert O. House著4. 有机药物合成手册 上海医药工业研究院技术情报站5. Pharmaceutical S

5、ubstances (by Axel Kleemann & Jrgen Engel)6. /12甲苯磺丁脲 t1/2 5.7hr氯苯磺丙脲 t1/2 33hr145-氟尿嘧啶诺氟沙星151.电子反应机理1.1 亲电反应（1）亲电加成 桥型卤正离子（简称桥卤正离子）中间体机理 碳正离子中间体机理 离子对中间体机理 三分子过渡态机理17（A）桥卤正离子中间体机理（反式加成）桥卤正离子中间体机理表明：该亲电加成反应是分两步完成的反式加成。首先是试剂带正电荷或带部分正电荷部位与烯烃接近，与烯烃形成桥卤正离子，然后试剂带负电荷部分从环正离子背后进攻碳，发生SN2反应，总的结果是试剂的二个部分在烯烃平面的

6、两边发生反应，得到反式加成的产物。18+Y-（B）碳正离子中间体机理（顺式加成） （反式加成） 碳正离子机理进行的过程可表述如下：试剂首先解离成离子，正离子与烯烃反应形成碳正离子，这是决定反应速率的一步，键断裂后，CC键可以自由旋转，然后与带负电荷的离子结合，这时结合有两种可能，即生成顺式加成与反式加成两种产物。 19（C）离子对中间体机理（顺式加成） 按离子对中间体机理进行的过程表述如下：首先试剂与烯烃加成，烯烃的键断裂形成碳正离子，试剂形成负离子，这两者形成离子对，这是决定反应速率的一步，键断裂后，带正电荷的CC键来不及绕轴旋转，与带负电荷的试剂同面结合，得到顺式加成产物。20（D）三分子

7、过渡态机理（反式加成）YEEY实际上，三分子碰撞几率小。一般认为，先形成p络合物，然后再与另一分子反应21（2）亲电取代芳烃卤代 芳环上的氢被亲电试剂取代的反应称为芳香亲电取代反应22反应机理 + - + - + -24羰基a位卤代： -p 超共轭使氢活泼，易卤代 羰基化合物在acid、base催化下形成烯醇，易和亲电的卤化剂反应。 炔烃的卤代： 酸碱反应 sp杂化25SN1及特点反应分两步；反应速度与反应物浓度有关；产物可外消旋化，易重排；C+的稳定性决定反应的速度立体化学常常是判断SN1、SN2的标志27SN2及特点反应一步进行，即 新键的生成和旧键的断裂同时进行；瓦尔登反转；反应速度与两

8、个反应物浓度有关；空间位阻影响反应速度。28SNi29二、自由基反应机理1. 自由基加成日光或过氧化物存在下，烯烃和HBr加成的取向正好和马尔科夫尼科夫规律相反。例如： ？30链引发链增长RO:OR 2 RO ROHBr ROHBr 31链终止322. 自由基取代烯丙位卤代、羧酸脱羧卤置换、芳香重氮盐卤置换链引发链增长33链终止34自由基取代反应 有机化合物分子中的某个原子或基团被其它原子或基团所置换的反应称为取代反应。若取代反应是按共价键均裂的方式进行的，即是由于分子经过均裂产生自由基而引发的，则称其为自由基型取代反应。35 自由基反应包括链引发、链转移、链终止三个阶段。链引发阶段是产生自由

9、基的阶段。由于键的均裂需要能量，所以链引发阶段需要加热或光照。链转移阶段是由一个自由基转变成另一个自由基的阶段，犹如接力赛一样，自由基不断地传递下去，像一环接一环的链，所以称之为链反应。链终止阶段是消失自由基的阶段。自由基两两结合成键。所有的自由基都消失了，自由基反应也就终止了。36反应机理链引发链增长链终止H= 7. 5kJ/mol Ea=16.7 kJ/mol H= -112. 9 kJ/mol Ea=8. 3 kJ/mol37第二节 不饱和烃的卤加成 一、和卤素的加成反应二、不饱和羧酸的卤内酯化反应三、和次卤酸(酯) 和N-卤代酰胺 的加成反应四、和卤化氢的加成反应五、硼氢化-卤解反应3

10、8一、不饱和烃和卤素加成（重点）(加成)1.卤素对烯烃的加成39F2:加成反应激烈，副产物多，实用性小;I2:C-I键不稳定，易消除，不实用;Cl2和Br2常用，重要，资源丰富，且活泼程度适中，反应相对易控制;Cl2来自于氯碱工业，Br2来自于海洋。（1）不饱和烃的卤加成反应特点40（2）反应机理桥卤正离子和离子对过渡态两种机理，以anti为主，但比例影响因素较多41 对向（anti） 同向（syn）X=H 88% 12%X=OCH3 63% 37%（3）影响因素烯烃结构影响42 (MeO的供电子作用) (稳定性)43当双键上有Ph基时,同向加成比例增加,(使C 离子稳定) C - C单键来得

11、及旋转，按三元环过渡态进行的可能性减小。44不同卤素的影响溴加成,极化能力强，易形成鎓离子，以对向加成为主(anti)；氯加成，极化性小，不易形成桥氯正离子，同向为主。45 Cl2和Br2与烯烃加成反应历程： 46位阻的影响无位阻，机会均等，形成外消旋混合物；有位阻：(8485%)47对于环烯、桥卤正离子在位阻小的一面形成： 甾体化合物 84-85%48有重排产物生成，生成更稳定的C 离子 70% 23% (anti)49重排情形50若反应体系中存在其它亲核试剂，则得到其它加成产物;欲制得纯双卤产物，应避免使用这些亲核试剂。Woodward、Prevost双羟化512.卤素对炔烃的加成（1）反

12、应通式（2）反应机理 亲电加成，反式产物52（3）影响因素 同离子效应，可减少副反应53（4）应用特点应用烯烃直接制备二卤代烯，困难。炔烃的卤加成，方便。54二、不饱和羧酸的卤内酯化反应（1）反应通式5588%（2）反应机理*5669%少量57（3）应用特点形成内酯或半缩醛，可进一步还原581.次卤酸(酯)对烯烃的加成反应（1）反应通式三、不饱和烃和次卤酸(酯) N-卤代酰胺的反应59（2）反应机理60（3）应用特点次卤酸水溶液，制备卤代醇7073%61用次卤酸酯亦可在非水溶液中进行：622. N-卤代酰胺对烯烃的加成反应（1）反应通式63（2）反应机理64（3）应用特点制备b-卤醇以及b-卤

13、醇衍生物65Dalton反应-anti加成-b溴醇6667681. 卤化氢对烯烃的加成（1）反应通式通卤化氢气体或其饱和有机溶剂，若困难，可加Lewis Acid或密封管加热。四、卤化氢对不饱和烃的加成反应69（2）反应机理离子对过渡态三分子协同自由基加成70（3）影响因素 :加成产物的立体化学性质（烯烃结构、卤 化氢以及反应条件等）：烯烃卤化剂加成方式烯烃卤化剂加成方式HBr对向HBr同向/对向9/1HBr对向HBr同向/对向9/1HCl对向71两种不同机理的解释：a)离子对机理：质子加成后形成的稳定的碳正离子（苄位、烯丙位等）与亲核试剂结合成离子对，最后得到同向加成产物；b）三分子协同机理

14、：亲核试剂从质子加成的相反方向对烯烃和卤化氢的复合物进攻，最后得到对向加成产物。 72溶剂分子参与的副反应反应介质中加入含卤负离子的添加剂。重排副反应732. 卤化氢对炔烃的加成（1）反应通式：74（2）反应特点机理：离子型加成立体化学：反式卤原子定位：符合马氏规则副反应及同离子效应 ：溶剂分子参与的副反应往往产物是酮751烯烃的硼氢化卤解硼氢化试剂：二硼烷(B2H6)、BH3/THF和BH3/Me2S(DMS)等卤解试剂：碘、溴素/甲醇钠甲醇卤原子定位：反马氏规则（方法上与前面的互补）五、不饱和烃的硼氢化卤解反应思考：取代机理？ 例1：76例2：注意硼氢化和卤取代两步反应的立体化学。注意产物

15、是消旋体。 *关于endo/exo对于桥环化合物（天然产物中常含有的一种结构）， 内向endo表示取代基在环的下面，外向exo表示取代基R在环的上面。 77D-A反应产物的立体化学问题：1. Regioselectivity.2. Stereoselectivity:a. Diastereoselective (endo, exo).（非对映选择性） b. Enantioselective (R, S). （对映选择性）非对映选择性会有两种构型产物出现：以上含桥环的醛的endo和exo命名是按醛基取向进行的。这种标称比较简单直观，其实以上桥环上取代位置是手性碳，也可按R,S规则命名：但R,S命

16、名没有endo和exo命名直观。 782炔烃的硼氢化卤解硼氢化试剂：儿茶酚硼烷（由儿茶酚和BH3/THF制得）卤解试剂：碘、溴素/氢氧化钠水溶液卤原子定位：反马氏规则产物立体化学：与反应条件（反应机理）有关例1：79反应机理：桥碘正离子过渡态比较稳定。烯基硼烷在溴的碱性水溶液中反应，上述两种机理可能同时存在。低温有利于桥溴正离子过渡态的稳定。用氯气代替溴素，则主要按第二种机理进行。80例2：Z-式结构的烯基硼酸81一、脂肪烃的卤代反应1.饱和烃卤代反应-自由基历程第三节 烃类的卤代反应 82影响因素：卤素活性越大，选择性越差；反应的区域选择性：在没有立体因素影响下，因为碳自由基稳定性的原因，主

17、产物为：叔碳仲碳伯碳83反应的立体选择性：产物的立体结构是卤素连接在碳自由基p轨道空间有利的一面。 842.不饱和烃卤代反应（1）反应通式（2）反应机理 亲电取代反应853. 烯丙位和苄位碳原子上的卤代反应 （1）反应通式：86卤代试剂：卤素、N-卤代酰胺、次卤酸酯、硫酰卤、卤化铜等，其中N-卤代酰胺、次卤酸酯的选择性较好，应用广泛。 反应条件：较高温度或自由基引发剂（光照、过氧化物、偶氮二异丁腈等），气相或非极性惰性溶剂。87（2）反应机理 自由基取代88(Br为吸电子基,使自由基中间体不稳定)吸电子取代基不利于反应，供电基有利于反应:（3）影响因素89(只有共轭)稳定性大于(共轭加超共轭)

18、 原因:58-64%a位亚甲基一般比a位甲基容易取代: 90（4）应用特点制备烯丙位或苄位卤化物91 (立体位阻大,不易接近)重排反应92二 芳烃的卤代反应 + - + -93X-L常用卤化剂: X2、Cl2O、S2Cl2、SO2Cl2、tBuOCl NBS、HOBr、AcOBr、CF3COOBr催化剂 AlCl3、SbCl5、FeCl3、SnCl4、TiCl4、ZnCl2溶剂： 极性溶剂：HOAc、HCl、CHCl3943. 影响因素（1）芳环取代基电子效应的影响给电子有利卤化-需控制条件95吸电子不利-提高卤化剂活性实际亲电试剂为三氟甲磺酰次氯酸酐97%96（2）芳杂环卤代多p芳杂环利于卤

19、代容易卤化，活性次序：Pyrolefuranethiophenebenzene，且2位比3为活泼。但，环上无取代基的五元环和卤素反应，常得到多卤代物，没实用价值。当2位有吸电基团时，可与卤素在温和条件得到，5-或4-位的单卤代物。97缺p芳杂环不利于卤代984. 应用特点制备卤代芳烃氟代反应 反应剧烈，低温、稀释。氯代反应 一级反应，自身即可极化；HOCl、CH3CO2Cl、Cl2O、S2Cl2、O2Cl2、t-BuOCl都可释放氯正离子。99溴代反应二级反应，需要另一分子极化才能生成Br3-释放出Br+；加入I2可加速反应，因I2Br-比Br3-容易生成。其他溴化剂：NBS、HOBr、CF3

20、CO2BrLewis酸可加速反应100碘代反应I2效果差，HI还原性使然除去HI：加入氧化剂（过氧化氢、过碘酸）；加入碱强碘化剂：ICl、RCO2I、CF3CO2I101 第四节 羰基化合物的卤代反应醛和酮的 a-卤代反应酮的 a-卤代反应（1）反应通式 102卤化剂：卤素分子、N-卤代酰胺、硫酰卤化物等常用溶剂：四氯化碳、氯仿、乙醚、醋酸等103酸催化机理: 烯醇式中间体（2）反应机理104碱催化机理: 烯醇式中间体105（3）影响因素催化剂影响酸催化中，需要适当的碱B:参与，帮助除去a-质子 。过量络合，难以烯醇化106酸催化中，a 位有供电子基，有利于烯醇化，卤代反应较容易；碱催化中，a

21、 位有吸电子基，有利于烯醇化，卤代反应易进行。 羰基a 位取代基电性效应对反应影响107得不到 同一个a位引入两个卤原子相对困难。108 下列碱催化反应中（卤仿反应）109110111112 氢卤酸的影响 溴素在酸催化下对酮进行-溴代反应时，生成的溴化氢具有催化作用外，还具有还原作用，能消除-溴代酮中的溴原子，使溴化反应的收率受到限制。同时通过烯醇互变异构的可逆过程，还可产生位置或立体异构体，见下例：1132、在用溴素溴代的体系中，也可加入1,2-环氧环己烷作为捕集溴化氢的试剂解决方法：1、反应介质中放入过量的醋酸钠或吡啶，以中和反应生成的溴化氢。114（4）应用特点3-羰基甾体的区域选择性卤

22、代-溴代反应的区域选择性还可能受到其他空间效应的影响：115,-不饱和酮的-卤代反应,-不饱和酮的-卤代反应，除了要求消除卤化氢的还原作用外，还要控制碳碳双键加成的副反应：具体措施是：一方面必须将卤素浓度降低到卤代所需的低限，使其不能与碳碳双键发生加成（烯醇活性比碳碳双键的活性大约105倍）；另一方面需要消除卤化氢的还原作用。用一些特殊试剂来解决，如： 该试剂可以在提供一个Br+的同时接受一个H+，使得在发生溴加成的同时避免产生一分子溴化氢。 四溴环己二烯酮(tetrabromocyclohexadienone) 1162醛的-卤取代反应（略） 在酸或碱催化下，醛也可发生-卤取代反应，但也容易

23、发生缩合、氧化等副反应，所以醛较少直接-卤代。经烯醇酯化再卤代是常用的手段。1171. 烯醇酯的卤化常应用于不对称酮的选择性a卤代二 烯醇和烯胺衍生物的卤化反应1182.烯醇硅醚的卤化反应机理119应用特点选择性卤化120制备a卤代醛12190%*9%*8385%3.烯胺的卤化122亲核性强滤液123三、羧酸衍生物的-卤取代 亲电取代机理 RCOX, RCN, (RCO)2O, eg:124基础有机化学中已提到Hunsdriecke反应：二、羧酸的脱羧卤置换反应反应属于自由基历程。（见p43）方法适用于脂肪族羧酸和芳香族羧酸。反应要求在严格无水的条件下进行，但无水银盐不太稳定，有时较难制备。汞

24、盐改进法在一定程度上可以回避以上问题。 Kochi改进法：羧酸和金属卤化物（LiCl）、四醋酸铅（LTA）在苯、吡啶或乙醚等溶剂中加热反应，生成少一个碳原子的卤代烃。反应特点及适用性：这个反应过程无重排等副反应发生，故尤其适用于仲、叔氯代烃、-季碳基取代的氯代烃的合成。 125Barton改良法：羧酸用碘素、四醋酸铅在四氯化碳中进行光照反应，也能促使脱羧卤置换，生成碘代烃：对于伯、仲羧酸，此反应收率较好。以上反应收率不高，且立体选择性不高。126一、卤化物的卤素交换反应有机卤化物与无机卤化物之间进行卤原子交换，称为Finkelstein卤素交换反应。常用来制备氟代烃和碘代烃。（通常的卤化方法较

25、少适用于制备氟代烃和碘代烃）。反应机理：大多属于SN2机理。反应条件：卤素负离子、溶剂的选择、催化剂（路易斯酸）第六节 其他官能团化合物的卤置换反应127例1： 路易斯酸的作用使卤代烷的碳卤键极性增强（极化作用），从而增加其亲电活性。 典型的芳环上的亲核取代反应卤取代的邻对位上有强吸电子基。例2：128例4：用镍或含结晶水的二溴化镍与锌粉的混合物可催化溴/碘和氯/碘交换反应，也是制备碘代烃有效的手段：例3：双键碳上的卤素一般较饱和卤代烃难取代。该法适用于制备易发生重排、双键异构化的卤代烷。129例5：三卤化硼和三卤化铋（Bi）也是很好的卤置换试剂。并具有保留原有构型的立体化学特征（经历一个四面

26、体过程）。以上这两个碘代烃用通常方法较难制得。解释：缺电子体的配位作用。130 在卤素交换反应中常见的副反应为消除反应，尤其在叔卤代烃的卤交换反应中常因易形成稳定的碳正离子而倾向于发生消除。但以上反应可以获得高收率。氟代试剂主要有：氟化钾、氟化锑、离子交换树脂等。例6：131 将醇羟基用磺酰氯直接转化成磺酸酯，再与亲核性卤化试剂反应生成所需的卤代烃。 与羟基直接卤置换比较，反应条件温和，且常比卤素交换反应更有效。（磺酸基是很好的离去基团）缺点是原子经济性差。二、磺酸酯的卤置换反应例1：132例2： 还可用于酮的烯醇式磺酸酯的卤取代以上碘代环己烯也是通常方法较难获得的化合物。133氯代及溴代：用

27、卤（Cl、Br）化亚铜在相应的氢卤酸存在下，将芳香重氮盐转化成卤代芳烃，称为Sandmeyer反应。改用铜粉和氢卤酸，则称为Gattermann反应。反应机理：自由基历程碘代：芳香重氮盐碘代时直接用碘化钾或碘素即可。（机理？）氟代：需要将芳香重氮盐转化成不溶性的重氮氟硼酸盐或氟磷酸盐，或直接用芳胺和氟硼酸进行重氮化，经分离干燥后再热分解取得氟代产物Schiemann反应。三、芳香重氮盐化合物的卤置换反应（基础有机化学中基本做过介绍）134本章结束思考题： 简述卤化反应在药物合成中的作用和意义。 135136 第五节 醇、酚、醚的卤置换反应一、醇的卤置换反应1.醇和卤化氢的反应 反应通式 SN1

28、: 和 SN2:其余类型醇。137亲核取代机理 SN1：SN2：伯 醇过渡态形成R+离子，叔醇、苄醇、烯丙醇为SN1138(2)影响因素 : HIHBrHClHF醇的结构卤化氢RCH2OH139 为可逆反应增加醇、HX的浓度，及时除去生成的H2O140(动力学产物) (热力学产物) 45% HBr - 86% 14% 饱和HBr 79% 21%重排视条件而定141（3）应用特点高活性叔醇、苄醇可用浓盐酸或HCl反应伯醇常用Lucas试剂(浓HCl+ZnCl2反应)1422. 醇与卤化亚砜的反应 (构型反转)(外消旋)(构型保持)143 （2）应用特点选择不同溶剂将醇转化为不同构型卤代物144

29、反应条件不同，产物立体化学也不同； 烯丙醇和 反应有重排产物 5.6 mol SOCl2/Et2O 76% 24% 0.7 mol SOCl2/Et2O 99% 1%145 加入有机碱，可提高卤代反应速率 因能与生成的HCl结合 适用于对酸敏感底物的卤置换 146 加入DMF或HMPA:(Me2N)3PO，可制备特殊结构的卤代烃;147148 3. 醇与卤化磷的反应(PX3或PX5) 多为SN2机理，也有一定外消旋产物149Vilsmeier-Haack试剂1501514.醇和有机磷卤化物的反应 从背面进攻 6364152 (99%构型反转) 烯丙醇不发生异构、重排153机理:（六氯丙酮HCA

30、）Ph3P/HCA与Ph3P/CCl4相似，更温和，迅速背面进攻，SN2154二、酚的卤置换1. 反应机理含磷卤化剂和酚形成亚磷酸酯，削弱C-O键，然后卤素负离子亲核进攻1552 应用特点 酚羟基的卤置换PX5受热易解离，温度高则活性降低 缺电子杂环羟基的卤置换可直接使用POCl3156三、醚的卤置换反应1.反应机理1572. 应用特点（1）醚和HX（2）醚和有机磷卤化物158 第六节 羧酸的卤置换反应 一 羧羟基的卤置换反应酰卤的制备1.羧酸和卤化磷、卤化亚砜的反应 159(1)反应机理160 （2） 应用特点 活性: 脂肪酸芳香酸 PX5PX3POCl3 释电子取代芳香酸无取代芳香酸吸电子

31、取代芳香酸 (96%)161 SOCl2制酰卤效果好,沸点低,易蒸馏回收,SOCl2 易溢出,无残留副产物, 产品易纯化。 回收用碱162 羧酸和草酰氯的反应-温和，选择性好163对酸敏感酰卤的制备164 (97%) (COCl)2不影响分子中易变化的不饱和键 和高度张力的桥环165二、羧酸的脱羧卤置换反应166 2. 应用特点 C数=2-18，均适合，故范围广； (54%)(70%)167 无水操作，且可改用Hg、Pb盐等，光照可促进反应 168 加I2加热，可生成碘代烃 缺点:Ag、Pb及Hg盐有毒，且昂贵。169Barton decarboxylation reaction170Mech

32、anism171172173Barton decarboxylation halogenation174第七节 其他官能团化合物的卤置换反应 一、卤化物的卤素交换反应Finkelstein反应-SN2 1752.应用特点制备碘代烃176加Lewis酸可加速反应吸电子作用更易在CCl3上发生 177加冠醚可促进反应 用NaF代替KF效果不好,原因: 半径小 使氟电子云更加集中, 亲核性增强,更易反应。冠178可用卤负离子的离子交换树脂179 二、磺酸酯的卤置换反应 磺酰氯(TsCl)及其酯活性高,在温和条件下易被卤置换。180三、芳香重氮盐的卤置换反应 1. 反应机理1812. 应用特点(1)氯

33、置换和溴置换Sandmeyer reaction-铜盐Gattermann reaction-铜粉182反应机理183（2）碘置换184（3）氟置换Schiemann Reaction185Hoffmans Organic ChemistryModern Organic Synthesis （ The Scripps Research Institute ）Strategic Applications of Named Reactions in Organic SynthesisNew Frontiers in Asymmetric Catalysisthe Art of Drug Synth

34、esisOrganic Synthesis (Michael B. Smith)Enantioselective Organocatalysis ReactionsMarchs Advanced Organic Chemistry186习题3题：阅读翻译、反应式、机理P42-43187内容简介188189 4.1 麻醉药 一、全身麻醉药 依托咪酯（作于中枢神经） 仅右旋体具有麻醉作用手性碳缩合环化，引入SH去-SH10/12/2022190二、局部麻醉药（作用于神经干和神经末梢）1盐酸普鲁卡因 氧化酯化还原成盐10/12/20221912盐酸利多卡因（麻醉作用比盐酸普鲁卡因强2倍） 硝化还原酰

35、化氨基化成盐10/12/2022192 4.2 镇静催眠药 一巴比妥类镇静催眠药的合成合成通法： 123456镇静药和催眠药间并没有明显的界限，只有量的差别。巴比土酸5位上H被取代后才显示出药物活性10/12/2022193酯缩合烃化苯巴比妥 与脲缩合以氯化苄为起始原料经氰化、水解、酯化制得苯乙酸乙酯。利用其分子中-碳上的活泼氢与不含-氢的二元酸酯，在醇钠作用下进行克莱森酯缩合，加热脱碳，制得2-苯基-丙二酸二乙酯后，再利用一般烃化方法引入乙基，最后与脲缩合，即得苯巴比妥 10/12/2022194六亚甲基四铵盐酸盐 二苯二氮卓类催眠镇静剂1地西泮 3-苯基-5-氯苯邻甲内酰胺(彭司勋，药物化

36、学40-41页）乙酰氯缩合甲基化还原扩环三个共轭双键七元环叫卓10/12/20221952奥沙西泮 醇解10/12/2022196三其他类镇静催眠药 扎来普隆 二甲基甲酰胺缩醛咪唑酰胺化3乙酰基苯胺 烷基化羟醛缩合环合 10/12/20221974.3 精神神经疾病治疗药 用于治疗精神分裂、抑郁症及其焦虑不安等，主要影响精神及行为的药物。临床上分为三大类： 抗精神病药 抗抑郁药 抗焦虑药1984.3 精神神经疾病治疗药 一抗精神病药1盐酸氯丙嗪 脱羧（酚噻嗪类） 重氮化脱氮氨解氨解或烷基化10/12/20221992氯普噻吨 Cl将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类

37、，亦称硫杂蒽类。氯普噻吨有顺反异构，顺式活性高于反式7倍，二者可用石油醚分离 ，反式也可在硫酸作用下转变成顺式。吩噻嗪10/12/2022200二非经典抗精神病药物氯氮平 （ 苯二氮卓类抗精神病药） 还原硝基N-甲基哌嗪酰胺化亲核加成成环10/12/2022201三抗抑郁药我国抑郁症在所有疾病负担中占到第四位，到2020年将占所有疾病负担的第二位，目前抑郁症已占青壮年疾病负担的第二位。抑郁症主要是情绪疾病和情感疾病10月10号“世界精神健康日”：03年主题是“精神健康从了解开始抑郁影响每个人”。04年主题是“关注青少年精神健康”。抑郁症的终身患病率高达3259，我国每年有20万人以自杀方式结束

38、生命，其中80的自杀者患有抑郁症。202盐酸阿米替林 （去甲肾上腺素重摄取抑制剂） 当人体脑内肾上腺素能突出部位的去甲肾上腺素相对减少时，产生抑郁症状。去甲肾上腺素重摄取抑制剂主要为三环类化合物，化学结构中含有三个环，并且具有一个叔胺或仲胺侧链。 二苯并环庚二烯酮10/12/2022203酚酞204205 4.4 镇痛药 药结构类型：吗啡类生物碱，吗啡半合成衍生物，全合成镇痛药。吗啡是一个历史悠久的强效镇痛药，但药理作用过于广泛，作用专一性不强，并有成瘾性和严重的呼吸抑制等缺点。自阐明吗啡结构后，从1929年以来进行了系统的研究，首先做了一些结构修饰（structural modificati

39、on）工作，通过对功能团的改变发现作用好，副作用小的半合成衍生物。吗啡半合成衍生物保留了吗啡的基本母环，但结构复杂，全合成困难，天然原料的来源受限制，同时普遍没有解决吗啡毒性大，易成瘾等问题。故着手简化吗啡结构，寻找结构简单、不成瘾的全合成代用品，发现了几大类合成镇痛药。吗啡结构206 4.4 镇痛药 枸橼酸芬太尼 枸橼酸还原迈克尔加成酯缩合环合成环水解脱羧羰基亲核加成还原丙酰化成盐苯乙睛207盐酸美沙酮 美沙酮(methadone)只保留吗啡结构中的苯环与碱性氮原子，将其余的四环均断开，形成一类具有镇痛活性的开链化合物。镇痛作用为吗啡的23倍、可以口服，作用时间长，但有成瘾性。美沙酮虽为开链

40、化合物，但其结构可形成环状，仍与吗啡结构之间有相近之处。有效剂量和中毒量接近，安全性小。也做戒毒药。（氨基酮类） 10/12/2022208 4.5 非甾体抗炎药 一、解热镇痛药 对乙酰氨基酚，扑热息痛 路线（1）路线（2）路线（3）特点是一次合成，含量高，无污染 因有二氧化氮产生对设备要求高10/12/2022209二、非甾体抗炎药1阿司匹林 10/12/20222102吲哚美辛 对甲氧基苯胺重氮化还原肼酰化碱置换环合此路线可减少反应中肼的生成和醇解两步反应二、非甾体抗炎药10/12/20222113.双氯芬酸钠 （扶他林，治疗类风湿性关节炎 ，痛风）水解开环酰胺化，在与苯环付克烷基化二、非

41、甾体抗炎药10/12/20222124布洛芬（治疗风湿性关节炎） 它的消炎、镇痛、解热作用比乙酰水杨酸强16-32倍。但副作用很小，适用于风湿性关节炎。本品的合成分为异丁苯的合成和-甲基乙酸基的引入两个步骤。 二、非甾体抗炎药乙酰化（Darzens反应）碱性水解酸化脱羧氧化酸化10/12/2022213 4.6 作用于肾上腺素受体的药肾上腺素能神经系统在调解血压、心率、心力、胃肠运动和支气管平滑肌张力等生理功能上起着重要的作用。拟肾上腺素药是指一类与肾上腺素能受体兴奋时有相似作用的药物。也称拟交感作用药。又因为化学结构中多含有氨基，所以又叫拟交感胺。 214 4.6 作用于肾上腺素受体的药一、

42、拟肾上腺素药（肾上腺素受体激动剂）1肾上腺素 酰基化氨基化还原必要的结构构型影响R-型较强（45倍）右消旋扩张外周血管基团越大，选择性越大10/12/20222152盐酸多巴胺 选择性血管扩张药，临床上用作抗休克药，常用于心肌梗塞、创伤、肾功能衰竭等。口服无效、作用短暂。一、拟肾上腺素药香草醛缩合反应还原去甲基10/12/20222163盐酸可乐定主治高血压急症硫氰酸铵2,6-二氯苯基硫脲甲基化（异硫脲）缩合成盐一、拟肾上腺素药10/12/20222174盐酸多巴酚丁胺 一、拟肾上腺素药羟醛缩合还原双键羰基与胺加成缩合还原去甲基盐化10/12/20222185盐酸沙丁醇胺 用于防治支气管哮喘，

43、哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。 氯甲基化酯化溴代缩合水解催化氢化一、拟肾上腺素药10/12/2022219抗肾上腺素药能阻断肾上腺素受体，又称为肾上腺素受体阻断剂。能对抗肾上腺 素和去甲肾上腺素等作用的一类药物。 此类药物能在受体水平拮抗肾上腺素 能神经递质或拟肾上腺素的作用。拟肾上腺素药物的作用主要表现为收缩血管、心跳加速、血压升高、舒张、驰缓支气管与肠胃肌，故临床上用作升压药、抗休克药，平喘药和止血药。 二、抗肾上腺素220二、抗肾上腺素1盐酸哌唑嗪 治疗轻、中度高血压，常与利尿药合用。也用于充血性心力衰竭、麦角胺过量 氰酸钠缩合氯代氨基化（氨解）氨基化（氨解）10/12/202

44、22212.盐酸普萘洛尔 本品为-受体阻断药，阻断心肌的受体，减慢心率,抑制心脏收缩力与传导、循环血量减少、心肌耗氧量降低。临床主要用于治疗多种原因所致的心律失常，也可用于心绞痛高血压嗜铬细胞瘤(手术前准备)等。 威廉遜反应环氧开环成盐二、抗肾上腺素10/12/20222224.7 抗高血压药和利尿药一、抗高血压药1利舍平 利血平（利舍平，Reserpine）可使交感神经末梢囊泡内的神经递质释放增加，同时又阻止交感神经递质进入囊泡，这些作用导致囊泡内的递质减少并可使交感神经的传导受阻，表现出降压作用。其作用较为温和，持久。 氧化还原分子内酯交换溴代环氧开环甲氧基化10/12/20222232马

45、来酸依那普利 本品含有三个手性中心，均为S构型。那普利是依那普利那(Enalaprilat)的乙酯，依那普利那是一种长效的血管紧张素转化酶抑制剂，依那普利是其前体药物。经口服给药，依那普利在体内水解代谢为依那普利那，降低血管紧张素的含量，造成全身血管舒张，血压下降，用于治疗高血压。而依那普利那则只能静脉注射，不能口服。 一、抗高血压药3-苯基丁酸乙酯L-丙氨酸-L-脯氨酸二肽还原席夫碱成盐2-溴苯丁酸乙酯二肽SSS10/12/20222243硝苯地平 硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰谷比值高，导致了神经体液

46、活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。 乙酰乙酸乙酯一、抗高血压药10/12/20222254.氨氯地平 1.原发性高血压。单独应用或与其他抗高血压药物合用。 2.慢性稳定性心绞痛及变异性心绞痛。单独应用或与其他抗高血压药物合用。 一、抗高血压药10/12/2022226二、利尿药1乙酰唑胺 本品抑制眼睫状体细胞中的碳酸酐酶，使房水生成减少而降低眼内压，用于治疗青光眼。 噻唑缩二硫脲酰化氯磺酰化磺酰胺化10/12/20222272氢氯噻嗪 用于各种类型的水肿及高血压的治疗。 二、利尿药氯磺酰化磺酰胺化环合氯磺酸10/12/20222283依他尼酸 用

47、于治疗慢性充血性心力衰竭、肝硬化水肿、肺水肿、脑水肿、肾性水肿等。 二、利尿药酰基化羟醛缩合10/12/2022229 4.8 心脏疾病用药和血脂调节药一、强心药物强心药是一类加强心肌收缩力的药物，又称正性肌力药。临床上用于治疗心肌收缩力严重损害时引起的充血性心力衰竭。强心药主要有强心苷类和非苷类（包括磷酸二酯酶抑制剂、钙敏化剂、受体激动剂等）。 230 4.8 心脏疾病用药和血脂调节药二、抗心律失常药物1普罗帕酮 为广谱高效膜抑制性抗心律失常药。具有膜稳定作用及竞争性受体阻滞作用。 弗里斯重排羟醛缩合还原酚醚生成环氧开环10/12/20222312盐酸胺碘酮 本药为抗心绞痛药，能选择性扩张冠

48、状动脉血流量，同时减少心肌耗氧量，减慢心率，降低房室传导速度与-受体阻滞剂的效应相似。苯并呋喃丁酸酐反应还原羰基付克酰基化碘代缩合付克酰基化10/12/2022232三、抗心绞痛药物3、硝酸异山梨酯 硝酸异山梨酯为血管扩张药，主要药理作用是松弛血管平滑肌。总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。 环合硝酸酯化二硝酸酯单硝酸酯10/12/2022233四、血脂调节剂1氯贝丁酯 氯贝丁酯能降低血小板的粘附作用，它能降低血小板对ADP和肾上腺素导致聚集的敏感性，并可抑制ADP诱导的血小板聚集。它还可延长血小板寿期。可单独应用或与抗凝剂合用于缺血性心脏病人缩合机理酯化酯化对氯苯酚出发苯

49、酚出发（1）（2）10/12/20222342吉非贝齐 本品能降低胆固醇和甘油三酯，而且不使胆汁形成结石，既可减少极低密度脂蛋白甘油三酯的合成，又激活脂蛋白酯酶而加速其血中清除，因此有较好的降低甘油三酯的作用，此外还降低胆固醇和升高高密度脂蛋白作用。临床主要用于原发性和继发性高血脂，糖尿病引起的血脂过高等。四、血脂调节剂水解脱羧甲基化酸化酚醚10/12/20222354.9 组胺受体拮抗剂及抗过敏和抗溃疡药组胺是自体活性物质之一，在体内由组氨酸脱羧基而成，组织中的组胺是以无活性的结合型存在于肥大细胞和嗜碱性粒细胞的颗粒中，以皮肤、支气管粘膜、肠粘膜和神经系统中含量较多。当机体受到理化刺激或发生

50、过敏反应时，可引起这些细胞脱颗粒，导致组胺释放，与组胺受体结合而产生生物效应。抗组胺是拮抗组胺对人体的生物效应，即应用抗组胺药物。抗组胺受体就是拮抗组胺的H1和H2受体。由于此两种受体在人体内分布不同而产生不同的效应，它是抗组胺药应用治疗疾病的生理药理基础。 236一、组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物1盐酸苯海拉明 能消除各种过敏症状。其中枢抑制作用显著，但不及盐酸异丙嗪；尚具有镇静、防动及止吐作用，也有抗胆碱作用，可缓解支气管平滑肌痉挛。用于各种过敏性皮肤疾病，如荨麻疹、虫咬症；亦用于晕动症，恶心、呕吐。路线3路线1路线2氧化还原溴代缩合缩合缩合氨解10/12/20222372马来酸氯苯那敏(

51、扑尔敏）马来酸氯苯那敏制剂有片剂、注射剂，又名扑尔敏，抗组胺类药，本品通过对H1受体的拮抗起到抗过敏作用。主要用于鼻炎、皮肤黏膜过敏及缓解流泪、打喷嚏、流涕等感冒症状。2-甲基吡啶侧链氯化与苯胺缩合Sandmeyer反应重氮化，去氮缩合缩合溴代乙醛缩乙二醇一、组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物10/12/20222383盐酸赛庚啶 抗凝血、抗过敏类新药。可用于荨麻疹、湿疹、过敏性和接触性皮炎、皮肤瘙痒等过敏反应。荨麻疹、湿疹、过敏性和接 触性皮炎、皮肤瘙痒、鼻炎、偏头痛、支气管哮喘等。也可用于柯兴病和肢端肥大症。为H1受体拮抗剂，作用较氯苯那敏、异丙嗪强，并有中度抗5羟色胺作用和抗胆碱作用。 一、

52、组胺H1受体拮抗剂和抗过敏药物2393盐酸赛庚啶 水解还原消除还原环合溴代消除格式试剂加成，水解消除缩合脱水脱羧10/12/2022240二、组胺H2受体拮抗剂和抗溃疡药物盐酸雷尼替丁 能抑制基础胃酸分泌及刺激后的胃酸分泌，还可抑制胃蛋白酶的分泌。其抑酸强度比西咪替丁强58倍。 【适应症】 良性胃溃疡，十二指肠溃疡，吻合口溃疡，反流性食管炎，卓艾氏综合征。脒缩合2-氯甲基-5-二甲氨基呋喃上氨基氯化巯解10/12/2022241三、质子泵抑制剂-奥美拉唑别名洛赛克，是一种能够有效地抑制胃酸的分泌的质子泵抑制剂。质子泵即为H+/K+-ATP，存在于胃壁细胞里 甲基化氧化硝化甲氧基化酰化水解氯代间

53、氯过氧苯甲酸 氧化酰胺化保护氨基硝化水解还原氨基硝基还原环合10/12/2022242在化学治疗药物中，寄生虫病的治疗药物发展最早。远在2000多年前，我国的第一部本草神农本草经共列了30多种驱虫药物。17世纪30年代，发生了疟疾史上最重要的事件之一：西班牙人在秘鲁发现金鸡钠(cinchona)树皮能治疗疟疾。此后23百年间，世界各地都使用金鸡钠。1820年药学家分离出金鸡钠树皮的主要生物碱-奎宁(quinine)。之后2个多世纪奎宁在治疗和预防疟疾中起到了重要作用。直至1944年才有化学合成的奎宁问世。德国人经过反复研究合成了扑疟喹啉（plasmochin 1925），开辟了疟疾化学治疗的新

54、纪元。隔了十多年又先后找到了阿的平(mapacrine)和氯喹（chloroquine）。后来又合成了伯氨喹啉(primaquine)。临床上的大量应用，证明氯喹和伯氨喹啉具有相当的优越性。在1949年又增加了一种疟疾预防药物，即乙胺嘧啶(pyrimeth-amine)。 防治寄生虫病药物应用的目的，在于消灭人（或家畜）体内的寄生虫，它不仅可以治愈或减轻病情，促进人体健康，而且可减少由这些寄生虫引起的发病率。 4.10 抗寄生虫药2434.10 抗寄生虫药一、驱肠虫药物 阿苯达唑 阿苯达唑为一高效低毒的广谱驱虫药。临床可用于驱蛔虫、蛲虫、绦虫、鞭虫、钩虫、粪圆线虫等。在体内代谢为亚砜类或砜类后

55、，抑制寄生虫对葡萄糖的吸收，导致虫体糖原耗竭，或抑制延胡索酸还原酶系统，阻碍ATP的产生，使寄生虫无法存活和繁殖。咪唑-2-氨基甲酸甲酯5-硫氰基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯硫氰基转化成巯基巯基上引入丙基苯并唑缩合10/12/2022244二、抗血吸虫药物吡嗪酮 (吡喹酮）吡蚜酮属非杀伤性新型杀虫剂，其制剂可用于防治大部分同翅目害虫，尤其是蚜虫科、粉虱科、叶蝉科及飞虱科害虫，适用于蔬菜、水稻、棉花、果树及多种大田作物。其持效期在天以上。Reissert反应氢化，同时苯甲酰基转位氯乙酰化脱氯化氢环合水解异喹啉七氢吡嗪【2.1-a】并异喹啉4-酮环己甲酰化引入苯酰基和氰基10/12/2022245三

56、、抗疟疾药磷酸氯喹 对疟原虫红细胞内期裂殖体起作用，可能系干扰了疟原虫裂殖体DNA的复制与转录过程或阻碍了其内吞作用，从而使虫体由于缺乏氨基酸而死亡。 用于治疗对氯喹敏感的恶性疟、间日疟及三日疟。并可用于疟疾症状的抑制性预防。也可用于治疗肠外阿米巴病、结缔组织病、光敏感性疾病（如日晒红斑）等。 4,7二氯喹啉1-二乙胺4-氨基戊烷 脱HCl缩合成盐10/12/20222464.11 合成抗菌药和抗病毒药主治大肠杆菌和变形杆菌引起的急性、慢性尿路感染；脑膜炎;中耳炎 一、合成抗菌药 1磺胺甲噁唑（新诺明） 甲噁唑对乙酰胺基苯磺酰氯（ASC） 缩合环合互变异构烯醇式缩合环合氨解霍夫曼降解磺酰胺缩合

57、水解酸化10/12/20222472环丙沙星 环丙沙星为合成的第三代喹诺酮类抗菌药物，具广谱抗菌活性，杀菌效果好，几乎对所有细菌的抗菌活性均较诺氟沙星及依诺沙星强24倍，对肠杆菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、淋球菌、链球菌、军团菌、金黄色葡萄球菌具有抗菌作用。 一、合成抗菌药2，4-二氯-5-氟-苯甲酰氯-环丙氨基丙烯酸酯水解缩合哌嗪缩合环合10/12/2022248二、抗结核药物我国目前广泛应用的抗结核药物有对氨基水杨酸钠、异烟肼（H）、利福平（R、吡嗪酰胺（Z）、盐酸乙胺丁醇（E）、和链霉素（S）。1异烟肼异烟肼发明于1952年，异烟肼的发明使治疗结核病起了根本性的变化。在这接近50年的使用历

58、史中，虽然有的病人所感染的结核菌已经产生了耐药性，但绝大多数医生仍认为它是治疗结核病的一个不可缺少的主药。此外对痢疾、百日咳、麦粒肿等也有一定疗效。4-甲基吡啶氧化缩合4-吡啶甲酰肼10/12/20222492盐酸乙胺丁醇 盐酸乙胺丁醇干扰结核杆菌的DNA和RNA合成，对生长繁殖期结核杆菌有较强的抑制作用，与其它抗结核药无交叉耐药性。长期服用可缓慢产生耐药性。临床用于对链霉素或异烟肼产生耐药的病人。与利福平或异烟肼联用，可增强疗效并延缓耐药性的产生，治疗各型活动性结核病。右旋酒石酸成盐拆分缩合成盐二、抗结核药物10/12/2022250三、合成抗真菌药能抑制或杀灭真菌的药物。除一些古老的抗真菌外用药如水杨酸、雷琐辛、碘剂、硫黄等外，抗真菌作用显著的新药有抗生素和合成药两大类。合成药抗真菌药包括：咪唑类药物（如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑等）、氟胞嘧啶、丙烯胺衍生物。 1克霉唑广谱抗真菌药，对多种真菌尤其是白色念珠菌具有较好抗菌作用。 酯化格氏试剂加成水解氯代缩合咪唑10/12/20222512氟康唑 氟康唑是治疗真菌感染的一种药物，为广谱抗真菌药，对人和动物的真菌感染均有治疗作用，目前市场上有片剂、胶囊、粉针剂和注射液几种剂型。制格氏试剂加成再水解三唑缩合脱HCl10/12/20222523特比萘酚 可治疗由毛癣菌、犬小孢子菌和絮状表皮癣菌等引起的皮肤