关于抗结核药药品的质量GMP和生物生效性的培训项目

1、PQ项目优先基本用药关于抗结核药药品的质量，GMP和生物生效性的培训项目JiaxingPeoples Republic of China5 9 November 2007专题讨论论会药品的质质量和交交换性的的评估生物等效效性的常常规要求求讲师：Drs. J.WelinkSeniorpharmacokineticistMedicinesEvaluationBoard,NLWHOadviserE-mail:j.welinkcbg-meb.nl指导性文文件*/prequal*Guidelineongenerics- Annex 7(Multisource(g

2、eneric) ducts:guidelinesonregistrationrequirements to establishinterchangeability)EU“NoteforGuidanceonthe InvestigationofBioavailability andBioequivalence”CPMP/EWP/QWP/1401/98”FDA“Guidancefor Industry:“Bioavailability andBioequivalenceStudies forOrallyAdministered DrugProductsGeneral Considerations”

3、(Oct.2000) andrelatedguidances”CN“Guidancefor Industry;Conduct andanalysisofbioavailabilityand bioequivalence studiesPart A: Oraldosage formulationsused forsystemiceffects (1992)生物等效效性生物利用用度是指指药物活活性成分分或治疗疗成分由制剂释释放经吸吸收进入入体内并并在靶位位达到有效浓度度的程度和速速度生物等效效性=符合预定定标准的的吸收程程度和速速度的生生物利用用度药品特性性生物等效效性对照品测试品药学等效性产品可

4、能存在的差异药物微粒尺寸，辅料生产工艺设备生产场所批量备有证明文件的生物等效性= 治疗等效性（Therapeutic Equivalence）（注意：通常具有相同的溶出度标准）生物等效效性药动学研研究临床研究究体外方法法建立等效效性的不不同方法法标准：体体内生物等效效性研究究生物等效效性?生物等效效性研究究生物等效效性产品在体体内的比比较可以以通过志志愿者提供的“体内溶溶出模型型”来实实现的生物等效效性研究究：产品特性性比较用用来确保保其药学等等效性生物学质质量控制制生物等效效性研究究的常规规要求单剂量，两期交叉试验验实验设计计金标准准：标准品（比较品品）/检测品（仿制品品）健康患者者90%C

5、IAUC和Cmax:在80 125%范围内生物等效效性研究究的常规规要求速释（IR）口服剂剂型水溶液（包括糖糖浆、酊酊剂，不不包括混混悬剂）可免除BE的情况气雾剂滴眼剂或或滴耳剂剂产品（包含相相同的活活性成分分与辅料料）吸入剂或或鼻喷剂剂（包含含相同的的活性成成分与辅辅料）生物等效效性研究究的常规规要求特殊的速速释口服服制剂以生物药药剂学分分类系统统（BCS）为基础的的体内生生物测试试豁免法法（Biowaiver）被定义为为*用体外测测试代替替体内的的生物等等效性*测试品与与对照品品比较未被定义义为*非等效性性试验注意：WHO，欧盟，美美国FDA定义均不不相同生物等效效性研究究的常规规要求生物

6、等效效性线性的药代动力学非“治疗窗”狭窄药物 非高变药物 基于母体药物数据的结果非问题立体化学基于血浆浓度的结果 生物等效效性研究究的常规规要求特殊情况况：剂量- 或时间 随药代动力学而定特定的食物建议 有活性的代谢物 前药对映异构体生物等效效性研究究的常规规要求速释（IR）口服剂剂型：证明一种种剂量的的生物等等效性如果一个个产品有有多种剂剂量（EU）相同的生生产厂和和相同的的生产工工艺线性药代代动力学学不同剂量量，相同同组份（WHO）活性成分分与辅料料的比例例相同，如果活活性物质质的浓度度很低（小于5%），辅料料需相同同相似的溶溶出度曲曲线（WHO）生物等效效性研究究的常规规要求生物等效效性

7、研究究的常规规要求调释（Modifiedrelease）口服制剂剂：生物等效效性研究究的常规规要求调释（MR）制剂单剂量配配方多剂量配配方肠溶（EC）配方生物等效效性研究究的常规规要求单剂量、两期交叉，禁禁食调释（MR）口服制制剂肠溶制剂剂需要进进行BE研究：无显著的的统计学学差异90%CIAUC和Cmax:在80 125%范围内or单剂量、两期交叉，进进食90%CIAUC和Cmax:在80 125%范围内pH!生物等效效性研究究的常规规要求单剂量、两期交叉，禁禁食调释（MR）口服制制剂：控释制剂剂需要进进行BE研究:90%CIAUC和Cmax:80 125%单剂量、两期交叉，进进食90%CI

8、AUC和Cmax:80 125%多次给药药、两期期交叉，禁禁食-稳定状态态条件- EU，非FDA90%CIAUC和Cmax:80 125%;Cmin和峰谷波波动率（PTF）-剂量倾卸卸- FDA指南(Foodeffectbioavailability andfedbioequivalencestudies;CDER,December2002)生物等效效性研究究的常规规要求Cmax,ssAUCssCmin,ssPTF生物等效效性研究究的常规规要求调释（MR）口服制制剂：单剂量处处方：每种剂量量进行禁禁食状态态的单剂剂量研究究如果剂量量较低，多剂量量研究可可以不做做如果一个个产品有有多种剂剂量：多

9、剂量处处方：如果是完完全相同同的颗粒粒或丸剂剂，而且且剂量很很低，那那么单剂剂量和多多剂量研研究都可可以免去去体外溶出出度研究究生物等效效性研究究的常规规要求比较体外外溶出度度BE研究的补补充说明明（参见section 3.7EUguidance）对照品的的比较体外与体体内相关关性（只只有A级用于BE判定）生物测试试豁免法法剂量均衡衡性生物测试试豁免法法 BCS定义批放行和和其他的的“质量量问题”生物等效效性研究究的常规规要求固定剂量量的复方方产品体内比较较VS适当的对对照复合合物（或者特特殊情况况采用单单独的对对照品）通常的检检测标准准适用于于所有活活性成分分生物等效效性的标标准适用用于所有

10、有活性化化合物90%CIAUC andCmax:80 125%生物等效效性研究究的常规规要求透皮治疗疗系统(TTS)的生物等等效性体内体外生物等效效性研究究的常规规要求透皮治疗疗系统(TTS)的生物等等效性BE单剂量和和多剂量量研究BE的关于其其局部耐耐受性剂量的比比例性问问题：通通过体外外释放试试验和准准确的比比例性（局部有有效的表表面积）进行重复复设计试试验是可可取的（通过处处方的相相互作用用进行患患者调查查）生物等效效性研究究的常规规要求不具备系统作用用而只作作用局部部的剂型型的生物物等效性性EU/WHO/FDA治疗研究究通常是是需要的的（通常依依靠抽血血和PK数据不可可能获得得治疗等等效性，安全性性和耐受受性）相关的临临床研究究临床试验验安全性/有效性/PK不同的适适应症，给药时时间不同的处处方仿制药如果可能能PD或局部有有效研究，此此外还有有临床生物等效效性研究究的常规规要求气雾剂.有剂量刻刻度的吸吸入器(局部作用用)通常治疗疗研究中中需要有时PK研究用与与补充体体外PK（质量-布置特性性，如FPD）通常的住住院病人人有时为安安全原因因进行PK研究EU