专题讲座SAA治疗进展和思考课件

1、14专题讲座SAA治疗进展和思考16、自己选择的路、跪着也要把它走完。17、一般情况下)不想三年以后的事，只想现在的事。现在有成就，以后才能更辉煌。18、敢于向黑暗宣战的人，心里必须充满光明。19、学习的关键-重复。20、懦弱的人只会裹足不前，莽撞的人只能引为烧身，只有真正勇敢的人才能所向披靡。14专题讲座SAA治疗进展和思考14专题讲座SAA治疗进展和思考16、自己选择的路、跪着也要把它走完。17、一般情况下)不想三年以后的事，只想现在的事。现在有成就，以后才能更辉煌。18、敢于向黑暗宣战的人，心里必须充满光明。19、学习的关键-重复。20、懦弱的人只会裹足不前，莽撞的人只能引为烧身，只有真

2、正勇敢的人才能所向披靡。SAA治疗进展和思考国家中医药（血液病）临床研究基地浙江中医药大学附属第一医院浙江省中医院 血液科周郁鸿 教授SAA概述IST治疗SAAHSCT在SAA中的作用及具体策略SAA合并铁过载治疗中医药在SAA治疗中的作用总结目录14专题讲座SAA治疗进展和思考16、自己选择的路、跪着也要专题讲座SAA治疗进展和思考课件专题讲座SAA治疗进展和思考课件专题讲座SAA治疗进展和思考课件专题讲座SAA治疗进展和思考课件诊断-1血象：需满足下列标准中至少2项(国际粒细胞缺乏和再生障碍性贫血研究组织，1987年) Hb100g/L BPC50109/L 中性粒细胞1.5109/L6C

3、onfidential诊断-1血象：6Confidential诊断-2骨髓像骨髓细胞增生程度正常25%，或中重度减少70%可有红系病态造血，但一定无巨核系和粒系的病态造血淋巴细胞、巨噬细胞、浆细胞和肥大细胞常显著增多，疾病早期有时可见明显噬血现象不伴骨髓异常浸润和网硬蛋白增多7Confidential诊断-2骨髓像7Confidential诊断-3需排除低增生性MDS和急性白血病毛细胞白血病骨髓纤维化分枝杆菌感染粒细胞缺乏恶性贫血先天性再障8Confidential诊断-3需排除8ConfidentialAA分类标准SAA(Camitta,1975年)骨髓有核细胞比例25%，或25%-30%，

4、其中残留造血细胞比例30%；并至少存在下述3条标准中的2条：中性粒细胞0.5109/L网织红细胞（RET）2.0109/L血小板（BPC）20109/LVSAA(Bacigalupo,1988年)标准同SAA，但中性粒细胞0.2109/LNSAA未达到上述SAA或VSAA标准者AA分类标准SAA骨髓有核细胞比例60g/L维持BPC10109/L（如发热时维持BPC20109/L）输注照射过的中性粒细胞悬液在危及生命的败血症时可以考虑使用照血 推荐所有接受ATG治疗的患者常规照血细胞因子EPO、TPO和GM-CSF：不推荐常规使用G-CSF： 对重症感染且对静脉抗生素和抗真菌治疗无效时可考虑短期

5、使用，如使用1周仍无效，则应停用抗感染预防：中性细胞1000ng/L治疗-支持治疗成分输血治疗-支持治疗ATG/CSA的联合免疫抑制治疗（immunosuppressive therapy, IST）IST 治疗有效率60-80%，5年总体生存 75-85%异基因造血干细胞移植对于初次诊断患者为同胞全部相合骨髓移植（allo-HSCT）同胞全相合移植 长期生存 75-90%AA特殊治疗ATG/CSA的联合免疫抑制治疗AA特殊治疗IST治疗SAAIST治疗SAA依赖红细胞和或血小板输注的非重型再障患者；虽非输血或血小板依赖，但中性粒细胞明显减少有高危感染风险的非重型再障患者；年龄40岁的重型和极

6、重型再障；无HLA相合造血干细胞供者的年轻重型和极重型再障患者。IST适应症依赖红细胞和或血小板输注的非重型再障患者；IST适应症剂量：3.75 mg/kg/dX5天输注时间：1218 h 途径：中央静脉通路The daily dose of rabbit ATG is 1.5 vials/10 kg body weight (one vial of rabbit ATG, Thymoglobuline, contains 25 mg protein so the daily dose is 3.75 mg/kg). 25 mg 稀释于100 ml盐水静脉滴注1小时或者第一个100ml超过1小

7、时缓慢滴注提前30min给甲强龙1-2mg/kg，后改为强的松口服，每5天减半（血清病7-14天）ATG剂量：3.75 mg/kg/dX5天ATG类过敏反应：于输注过程中出现发热、皮疹、肌肉关节酸痛，故应做过敏试验；血清病反应：于首剂治疗710天发生，出现发热、皮疹、关节痛、蛋白尿等；感染和出血加重：使用前必须控制感染和出血；继发其他克隆性疾病：AML、MDS、PNH等；少数患者可有肝肾功能损害。ATG的副作用类过敏反应：于输注过程中出现发热、皮疹、肌肉关节酸痛，故应做不可以第一次治疗后三个月内开始4个月时判断疗效多数患者3-6个月发挥疗效二次使用ATG治疗有效率：3060% 可以选择同一AT

8、G或其他来源ATGFor a second course of ATG, options include giving rabbit ATG again or using an alternative preparation of horse ATG对前次治疗无效的二次治疗有效率：30%复发的二次治疗有效率：65%二次应用ATG不可以第一次治疗后三个月内开始二次应用ATG是一种特异性较强的免疫抑制剂；由于过敏、血小板严重减少或白细胞中度低下，对ATG难以耐受的SAA可首先考虑应用；不需住院或使用中心静脉导管；用药期间定期检查肝肾功能，血清肌酐水平增高是降低用量的指征；患者如有下列治疗之一提示C

9、SA治疗有良好反应：骨髓粒红比0.6；HLA-DR2，HLADR15，HLADR4位点阳性；骨髓单个核细胞干扰素-mRNA阳性；CSA能促进粒-巨噬细胞集落形成单位体外生长。CSA是一种特异性较强的免疫抑制剂；CSA剂量：5 mg/kg/d起始时间：可以是ATG第一天或者强的松停用后血浆浓度：成人 150 -250 lg/l ；儿童 100 -150 lg/l不良反应：肝肾功能损害，高血压，牙龈肿胀，多毛症等，均为可逆性减量至少在发挥最大疗效后持续一年开始减量慢，3个月减量25mg剂量：5 mg/kg/d基于骨髓移植预处理后自己康复的观察而制定；剂量：45mg/(kg*d) 4dBrodsky

10、等报道CTX治疗67 例SAA 患者，与经典ATG +CsA疗效相当，但其无事件生存率低，且在难治性SAA患者疗效更差；CTX治疗骨髓抑制重，血细胞恢复时间长，进而感染风险增加,输注血制品时间和住院天数延长，影响患者长生存质量；故无干细胞支持的HDCY对新诊断的和对ATG无效的均不推荐HDCYBrodsky RA, Chen AR, Dorr D, et al. High - dose cyclophosphamide for severe aplastic anemia: long - term follow - up J . Blood, 2010,115 (11) : 2136 - 21

11、41.基于骨髓移植预处理后自己康复的观察而制定；HDCYBrodsATG和CsA 联合应用与二药单独应用比较治疗SAA的结果确定了联合应用方案最为有效；在标准的ATG +CsA方案基础上再增加免疫抑制强度并未使疗效进一步提高；联合疗法尤其有利于儿童；不推荐ATG+环孢素同时常规使用 G-CSF或其他造血生长因子。强化免疫抑制治疗（ATG+CSA）Gafter - GviliA, Ram R, Gurion R, et al. ATG plus cyclosporine reduces all - cause mortality in patients with severe aplastic

12、anemia systematic review and meta - analysis J . Acta Haematol, 2008, 120(4) : 237 - 243.Frickhofen N, Heimpel H, Kaltwasser GP, et al. Antithymocyte-globulin with or without cyclosporin A: 11 - year follow - up of a randomized trial comparing treatments of aplastic anemia J . Blood, 2003, 101(4) :

13、1236 - 1242.ATG和CsA 联合应用与二药单独应用比较治疗SAA的结果确MMF：难治性AA无效；FK506：与CSA抑制T细胞活化的信号通路相同但作用更强、肾毒性更小，且不引起牙龈增生，其用来替换CSA用于AA治疗有一定的前景；雷帕霉素：与CSA在抑制T细胞免疫方面有协同作用，但不能增高反应率；抗CD52单抗：正在临床试验中。其他免疫抑制剂MMF：难治性AA无效；其他免疫抑制剂疗效判定标准SAA疗效标准NSAA疗效标准无效仍达SAA标准加重或未达到下述标准部分（PR）不依赖输血，已未达SAA标准不依赖输血(如曾经依赖)或至少一系细胞计数正常或成倍增加或Hb上升至少30g/L(如开始

14、60g/L) N上升至少0.5(如果开始0.5109/L) BPC上升至少20(如果开始20109/L) 完全（CR）Hb恢复正常中性粒细胞1.5109/LBPC 150109/L同SAA疗效标准疗效判定标准SAA疗效标准NSAA疗效标准无效仍达SAA标准评价终点应定在46个月比较合理；总有有效率为60%80%；中性粒细胞绝对值低的患者疗效较差；成人患者比较儿童免疫抑制治疗疗效好；外周血网织红细胞绝对值计数可预测IST疗效；IST治疗SAA复发率为30%，环孢素减量减慢可以降低至10%。IST疗效评价Huang IA, Jaing TH, Yang CP, et al. Single - Ce

15、nter Experience: immunosuppressive therapy as frontline treatment for 33 children with acquired severe aplastic anemia J . Pediatr Hematol Oncol, 2009, 26(7) : 487 - 495.Wang SC, Chen XJ, Zou Y, et al. Prognostic factors of immunosuppresive therapy in children aquired aplastic anemia J . Zhonghua Er

16、 Ke Za Zhi, 2009, 47 (8) : 613 - 616.ChangMH, Kim KH, Kim HS, et al. Predictors of response to immunosuppressive therapy with antithymocyte globulin and cyclosporine and prognostic factors for survival in patients with severe aplastic anemiaJ. Eur J Haematol, 2010, 84 (2) : 154 - 159.评价终点应定在46个月比较合理

17、；IST疗效评价Huang HSCT在SAA治疗中的作用及具体策略HSCT在SAA治疗中的作用及具体策略适应条件：SAA-型/型；患者年龄小于3540岁，最大年龄不超过45岁；有HLA相合的同胞兄弟姐妹做供体；既往无或少许输注血液制品史的早期患者无明显感染迹象年龄超过40岁的SAA，在ATG/ALG联合CSA治疗失败后，也可采用。HLA相合同胞供者骨髓移植适应条件：HLA相合同胞供者骨髓移植30岁环磷酰胺+fludarabine +ATG/Alemtuzumab环磷酰胺：1200 mg/m2fludarabine 120 mg/m2 ATG / Alemtuzumab预处理方案30岁预处理方案

18、适应条件：有HLA完全相合（在DNA水平类抗原和类抗原）供者；SAA或VSAA患者；无HLA相合的同胞供者；至少一次ATG/ALG和CSA治疗失败；骨髓移植时无活动性感染和出血。HLA相合的无关供者骨髓移植适应条件：HLA相合的无关供者骨髓移植年轻患者： CTX+氟达拉滨+兔ATG+CSA方案 CTX 300mg*/(m2*d) 4d 氟达拉滨 30mg*/(m2*d) 4d 兔源ATG 3.75mg*/(m2*d) 4d CSA 1mg*/(kg*d) -6-2d, 2mg*/(kg*d) -1+20d老年患者： 减少ATG用量，加用200cGy全身照射。预处理方案年轻患者：预处理方案优势：

19、降低预处理方案的强度，减少治疗相关死亡和移植排斥；对于多数伴有大量血制品输注史的难治性SAA患者有重要意义；适用于年轻的IST难治性SAA病例。非清髓骨髓移植优势：降低预处理方案的强度，减少治疗相关死亡和移植排斥；非清脐血中含有大量早起HSC和HPC，能够在UCBT后重建造血和免疫功能；GVHD发生几率低；但多数患者无HLA相合的供者；脐带血中造血干细胞数量较难达到受者的需求。脐血移植脐血中含有大量早起HSC和HPC，能够在UCBT后重建造血和能够迅速、稳定地重建造血和免疫功能，并显示降低了急、慢性GVHD的发生率和严重程度，减少感染的发生；可以拓宽亲属供者源以及提高无关供者移植安全性，有推广

20、的价值；但因其采集的为CD34+细胞，故输注的MSCs较少，植活率较BMT要低；一项回顾性研究发现PBSC 不能减轻移植排斥, 同时还产生了更多的慢性GVHD 和其他不良反应。异基因动员外周血造血干细胞移植Kahl C , Leisenring W, Deeg HJ, et al. Cyclophosphamide and antithymocyt e globulin as a conditioning regimen for allogeneic marrow transplant at ion in patients with aplastic anaemia: a long-term

21、follow up J . Br J Haematol, 2005, 130( 2) : 747-751.能够迅速、稳定地重建造血和免疫功能，并显示降低了急、慢性GV移植物排斥aGVHDcGAHDIP晚期副作用：性腺、甲状腺功能异常；继发性肿瘤少见，但往往致命。移植并发症移植物排斥移植并发症AA患者MSC存在的异常：相对数量和绝对数量较正常人少，增殖能力下降；抑制T 淋巴细胞增殖能力下降；成骨能力下降，成脂能力升高；分泌干细胞因子和可溶性C-kit 受体的含量明显低于正常对照组，造血支持作用减弱；可能存在抗原逞递作用减弱及反馈机制异常。MSC应用AA患者MSC存在的异常：MSC应用MSC的特性

22、：自我更新能力；多向分化能力；强大的增殖能力；低免疫原性和免疫调节功能；分泌细胞因子和修复损伤能力。MSC的特性：无足够的供者源( 也可以是第3 方来源) MSCs 同时植入，是AA 异基因HSCT 植入率低或晚期复发的重要原因。MSC在SAA治疗中的作用：共移植MSCs 可以降低重型AA 患者植入失败的风险，提高造血干细胞植入率；SAA 患者骨髓中植入异基因的MSCs 可改善基质；MSCs具有明确的造血支持作用。HSCT 时应确保同时植入一定数量的MSCs，这样能提高植入率，减少晚期排斥( 降低复发率) ，可能还有助于减轻移植物抗宿主病的发生。Fang B，Li N，Song Y，et al

23、 Cotransplatation of haploidentical mesenchymal stem cells to enhance engraftment of hematopoietic stem cells and to reduce the risk of graft failure in two children with severe aplastic anemiaJ.Pediatric Transplant，2009，13 ( 4 ) :499-502无足够的供者源( 也可以是第3 方来源) MSCs 同时植入HLA相合同胞供者骨髓移植为SAA患者移植的最佳方案；但由于其供

24、者来源受到限制，往往最终该策略难以实现，从而选择IST治疗；由于移植技术的进步，HLA相合的无关供者骨髓移植，甚至HLA不全相合的无关供者骨髓移植可以在一定策略下使用；MSCs植入量的多少对部分患者骨髓移植是否成功有一定的影响。结论Han W, Huang XJ, Liu KY, et al. The efficacy and safety of mismatched hematopoietic stem cell transplantation for treatment of severe aplastic anemia. Zhong hua Nei Ke Za Zhi. 2011 Apr

25、;50(4):287-290. HLA相合同胞供者骨髓移植为SAA患者移植的最佳方案；但由于对于整体AA患者，IST和allo-BMT的长期生存率（63% vs 61%）并无差异；小于20岁SAA患者allo-BMT疗效优于IST（64% vs 38%）；大于20岁且ANC（0.20.5）109/L SAA患者，IST疗效优于allo-BMT；VSAA倾向于allo-BMT。IST vs. HSCT对于整体AA患者，IST和allo-BMT的长期生存率（6340y，选择ATG+CSA；如第二疗程ATG治疗3个月时仍无治疗反应，40y患者可考虑第三次ATG治疗或其他处于临床研究的试验性疗法或支持

26、治疗维持。SAA治疗的总策略 1,000 g/L 输红细胞2025U后铁螯合的治疗目标：血清铁蛋白 14 mL/kg/月(4 国际单位)30 mg/kg/天降低体内铁pRBC 7 mL/kg/月(2 国际单位)10 mg/kg/天维持体内铁DFO 40 mg/kg/d 每周治疗5天地拉罗司20 mg/kg/天Deferasirox Summary of Product Characteristics.起始剂量也可调整如下：输血需要治疗目标地拉罗司剂量对于DFO症状控制良好的患者，建议开始剂量可以为DFO剂量数据的一半，例如： pRBC = 浓缩红细胞悬液.推荐的地拉罗司起始剂量20 mg/kg

27、/天地拉罗司剂量Recommended initialdeferasiro去铁胺有粒细胞缺乏的风险，去铁酮主要副作用为粒白细胞缺乏症，不适用于AA患者；去铁斯诺（地拉罗司）为相对于SAA患者较为安全的铁螯合剂，口服有效，使用方便，但其使用过程中应注意肝肾功能的检测；铁螯合的治疗目标：血清铁蛋白1,000 g/l祛铁治疗总结去铁胺有粒细胞缺乏的风险，去铁酮主要副作用为粒白细胞缺乏症，中医药在SAA治疗中的作用中医药在SAA治疗中的作用我院使用中西医结合治疗再生障碍性贫血积累了丰富的临床经验，形成了合理有效的急性再障、慢性再障辨证论治体系；急性再障以“凉-温-热”三期分期论治慢性再障以从肾辨证分型论治SAA以急性再障为多我院经验沈建平, 庄海峰, 沈一平,等.慢性再生障碍性贫血中西医结合诊疗方案研究J.中华中医药学刊.200