抑郁症神经递质学说及其课件

抑郁症神经递质学说及其抑郁症神经递质学说及其抑郁症神经递质学说及其

历史历史（1）研究时代：★黑胆汁淤积★粘液淤积影响脑功能历史（2）现代抑郁症生物学的病因学说：40年★脑内缺乏去甲肾上腺素：20世纪60年代★实验室技术水平的不断提高新发现★分子生物学和电脑影像技术抑郁症本质的认识及治疗探索。

神经递质学说概述神经递质的研究是从外周神经开始：★1869年首次发现毒蕈碱对心脏的抑制作用并与刺激迷走神经的作用相似。★1921年有人证实刺激迷走神经所产生的神经活性物质是乙酰胆碱()建立了神经递质概念概述（1）概述（2）激素、神经激素和神经递质的概念及其相互作用：★激素()∶腺细胞分泌的化学物质，通过血流对远隔的部位(靶器官)起作用。★神经递质()∶神经递质的‘公认’标准∶5条概述（3）神经递质的‘公认’标准：5条★包含在神经元内★为神经元所合成★在神经元去极化时释放★生理作用在神经元★对突触后神经元的作用效果与释放递质的神经元功能相同神经细胞模式图突触模式图突触模式图概述（4）神经激素()∶★部分神经细胞能合成及分泌的一些肽物质血流远距离的靶器官★其在生理学性质上类似于神经元,故称为“神经内分泌细胞”，其所分泌的神经肽称为神经激素()★促肾上腺皮质释放素（）：丘脑下部分泌垂体门静脉垂体细胞（靶器官）分泌。神经内分泌环路

图概述（5）调质和神经调质：调质()分为两种★一般调质：由神经元或神经胶质产生的二氧化碳、氨、前列腺素等,其作用是影响神经细胞的兴奋性。★神经调质：由突触或接头部位释放出来,其作用不同于神经递质有选择性直接改变神经细胞的膜电位,而是影响神经递质的作用。概述（6）信使★第一信使：神经递质★第二信使：神经递质与突触后膜受体结合产生的中间物质（：环腺苷酸；：环鸟苷酸）生理效应。第二信使属于神经介质()。第二信使系统概述（7）信使★第三信使()∶为磷蛋白。由去磷蛋白经蛋白激酶的作用而产生磷酸蛋白，其产生受第二信使控制。★第三信使作用于离子通道，影响神经递质的合成及释放，也影响基因表达的调节,从而产生各种不同的生理作用。基因表达模式图基因表达模式图

中枢神经递质神经递质（1）去甲肾上腺素()★的生物合成∶酪氨酸多巴()多巴胺()（能神经元内：）。★的代谢：75～95%由突触前膜再摄取()进入囊泡。★的代谢酶：，。外周组织：为主；中枢神经系统：为主酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺-羟化酶神经递质（2）中枢神经系统能受体及其功能★肾上腺素能受体分为型及型。★-肾上腺能系统与精神药物副反应有关：▲α1姿势性低血压或镇静作用。▲α2抑制性神经元↑中枢交感神经冲动传出↓血压↓★型受体激动的效应则相反。阻滞激动神经递质（3）多巴胺()★生物合成：酪氨酸多巴()多巴胺()。脑内及分布并不一致即是的前体,又是独立的神经递质。但能神经元中不含有DH。★生物代谢：经及的作用，最终生成高香草酸()排出体外。酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶神经递质（4）多巴胺()★受体：受体分为四亚型D1、D2、D3及D4;另外又将其分为D1型受体：D1及D4；及D2型受体：D2、D3。★D1型受体与腺苷基环化酶()偶联,使升高。★D2型受体与不相偶联,能使减少神经递质（5）D2受体的功能★与呕吐、旋转活动，镇定有密切关系★与催乳素()分泌良好相关。★[3H]—示踪法∶纹状体内有受体,结节—漏斗通路中的可促使下丘脑分泌多种神经激素★氯丙嗪阻断该通路受体下丘脑催乳素释放抑制因子()↓的释出↑★有人认为本身就是神经递质（6）脑内受体功能：★与躯体运动功能有密切关系，黑质—纹状体系统与躯体的运动的协调有密切关系，当受体受阻断则出现锥体外系综合征。★与行为、精神活动、情绪活动有关。★下丘脑神经元对垂体的内分泌活动，特别是对促性腺激素的分泌具有控制作用神经递质（7）5-羟色胺(5)★5生物合成：色氨酸5-羟色氨酸(5)5。★5代谢：▲突触间隙中的5部分被再摄取重新储存于囊泡中,▲部分遇而降解。其最终产物是5-羟吲哚乙酸(5)色氨酸-羟化酶脱羧神经递质（8）5受体及其功能∶★5受体有许多亚型,至今发现至少有14个亚型★在十年以前,5受体只发现四个亚型,(51，52，53，54)，★近来又发现55，56，57。★每个亚型中又可分为次亚型：51A，51B，51D等。★其实经克隆化后可以有15种以上。★目前认识较多肯定的有14种。神经递质（9）5受体及其功能：★由于近年对5受体认识不断深化,其命名也不断改进。如51曾分为51A，51B，51C，51D等★但后来发现51C属52族，而归入52族，而重新命名为52C神经递质（10）神经递质（11）神经递质（12）神经递质（13）神经递质（14）51A受体的功能：★51A受体在精神活动中占有非常重要的地位。51A受体分布在海马回、隔区、杏仁核、皮质边缘区如缝际核密度较高。51A受体与司派龙()有较高亲和力。★51A受体的临床意义∶丁螺环酮()及坦度螺酮（）是51A的激动剂,有明显的抗焦虑作用，对抑郁症也有效。★51A与情绪有明显关系，在51A功能低下时出现焦虑及抑郁。神经递质（15）51A受体的功能：★酒依赖者、烟瘾者及鸦片、可卡因成瘾者51A都减少。★在用吉派龙()后发现对51A有上调作用同时对52A有下调作用，而出现抗焦虑及抗抑郁作用。★51A的功能与性欲、食欲有调节作用。神经递质（16）51B受体的功能∶★首先在啮齿类动物脑内发现，在黑质、苍白球中较为集中，现已被克隆化。★51B的临床意义∶参与体温调节,控制呼吸、食欲、性行为，并与攻击行为及焦虑有关。★51B有数个群体尚未发现高选择性亲和物质，故难以制造调节51B功能的药物。神经递质（17）51D受体的功能：★首先见于牛的尾状核,广泛分布在中枢神经中,51D受体与蛋白结合，对腺苷基环化酶有抑制作用。★51D的临床意义：不详,可能与焦虑、抑郁症状有关。目前有,可能作用于51D以治疗偏头痛。神经递质（15）51其他受体的功能：★51E受体∶见于人类的新皮质。克隆化的51E受体与5亲和力很低,能与结合。临床意义不明。★51F受体∶其结构与51E，51D，51D各同源为70%，63%及60%,与51A同源为53%。51F受体与5-甲氧基色胺及麦角衍生物有较强的亲和力,可能与偏头痛有关。★51S受体∶见于脑干及额叶,在脊髓水平调节痛觉。神经递质（16）52受体及其功能：★在旧的命名中52为5受体亚型之一，新命名成为次亚型的族名,不特指一种受体。★目前各种文献尚未统一命名，故有的文献仍以52来表达次亚型之一，即指的是新命名52A受体：52=52A。神经递质（17）52受体及其功能：★分布很广，但在全脑中各区域密度不同,以新皮质密度最高。★5通过52A受体激活磷脂酶A2(A2),与第二信使偶联而产生神经生理作用。★周缘及中枢5能系统，通过影响52A受体，可对抗51A受体的作用，也就是说52A受体及51A受体功能是相反的。神经递质（18）52A功能∶★控制食欲、调节体温、睡眠，心血管的功能★精神病性症状尤其是阴性症状与52A受体功能亢奋有肯定关系★有些抗抑郁药能阻滞52A的兴奋性,而改善51A的功能而消除抑郁及焦虑症状，如米安色林()神经递质（19）52A功能∶★许多52A的拮抗剂也能与受体结合，同时有作用，可能是其既能治疗精神病性症状又能控制焦虑及抑郁症状的机制★52A受体与致幻剂(5-甲氧基—N，N—二甲基色胺，)有高度选择性结合力，而产生幻觉★近年对52A的研究最为活跃神经递质（20）52其他受体亚型及其功能：★52B受体:与胃功能有关。未发现与精神状况有关的报导★52C(即原称51C)，有许多功能与52A相似，52C与苯异丙胺类有高亲和力,52C兴奋引起体温上升。★虽然52A与52C受体功能相近,但二者与的亲和力相差1000倍,说明二者有不同之处。神经递质（21）53受体：★见于额叶,海马等区域，53受体具有控制释放功能及能系统的功能。★临床功能：▲53的拮抗剂能提高记忆力,这可能与增加的释出有关▲53受激动后如果过度兴奋可出现胃肠功能障碍,如恶心,呕吐等▲有些能激动各5受体亚型,包括53,因此在用后可能出现胃肠功能紊乱副作用神经递质（22）54受体:★见于海马回中,目前尚未克隆化。对53受体有拮抗作用的制剂,对54有激动作用。★临床功能∶▲54受体的功能尚未肯定，有的学者发现54受体与人类的认知功能有关。▲目前54受体的拮抗剂有6285及205-557，实验发现病者54受体与上述拮抗剂的结合率明显高于正常人。神经递质（23）55受体：★其氨基酸结构与5受体区别很大，其特性与51D相似，临床意义未明。56受体：★见于纹状体及边缘系统。激动剂为,拮抗剂有氯氮平。56可能与精神障碍有关。神经递质（24）57受体：★存在于边缘系统。能与抗精神病药结合，尤其对利培酮有较强结合力。★临床意义：▲57对视听功能有调节作用▲57与精神障碍有明显关系，57与结合出现丰富幻觉▲利培酮作用于57受体而控制精神症状可能是其特点之一。神经递质（25）组胺()：★多种抗抑郁药及抗精神病药对能系统明显的作用,从而出现明显的副反应,故对其生理作用应有一定的了解。★受体及其功能:▲在受体分布在丘脑,边缘脑及大脑皮层。▲受体激动时出现血压增高、呼吸心率加快、体温下降、呕吐等▲受体还参与水平衡，饮食行为神经递质（26）受体亚型分为三型：H1及H2及H3★H1受体▲在人类的新纹状体中很丰富▲H1受体兴奋剂使人处于醒觉状态，并与认知功能有关▲氯氮平有强H1受体抑制作用，所以影响认知功能。用H1受体拮抗剂能抑制组织胺的合成▲控制食欲∶拮抗H1受体的药物有及氯氮平,能引起食欲增加及体重上升。神经递质（27）受体亚型分为三型：H1及H2及H3★H2受体∶见于皮层各部,其功能与H1受体相反。★H3受体∶▲其结构在研究中,见于新纹状体,伏隔核,扣带回等▲H3激动剂能减低组织胺的释出,结果造成明显波的深度睡眠，或清醒度下降▲如果用组织胺甲基化抑制剂,减慢组织胺的降解,或H3受体拮抗剂使组织胺释出增多而使人从睡眠中醒觉

抑郁症的5-羟色胺学说抑郁症的5-羟色胺学说（1）★中枢5能系统的功能主要为稳定情绪，抑郁症病人常具有5能功能低下★当中枢5能功能低下时▲同时有去甲肾上腺素()能功能低下,则出现抑郁症▲同时有功能过高时则出现躁狂症★检查的5的代谢产物5时,发现抑郁症及躁狂症患者5都较正常人低抑郁症的5-羟色胺学说（2）★5能功能低下是抑郁症的易感因素★近年5受体亚型的发现，5学说逐渐丰富★色氨酸（）利用率↓，5合成速度↓★血浆中各种氨基酸()与在进入脑内皆需通过血脑屏障,在通过中产生竞争现象，比值可以衡量脑内5的合成情况，抑郁症病人的该比值比正常人低,进入脑内少★抑郁症的病人对的清除率明显加快,从而影响脑内5的合成。抑郁症的5-羟色胺学说（3）突触前5能神经元功能的状况:★血小板能够吸收、储存及释出5，血小板的上述功能与中枢5能神经元的状况很相似★周缘血小板的5的功能状况可视作中枢5能神经元的功能状态★多数(65～75%)发现抑郁症的病人的血小板酶促反应速率↓，说明血小板的5吸收量↓,但目前尚未阐明。抑郁症的5-羟色胺学说（4）血浆或血小板5的含量与疗效的关系:★血小板中的5可视为周缘5的储存地方。抑郁症病人其含量低于正常人。★等(1992)认为,长期服用氟伏草胺()使血小板中5含量下降，治疗有效者比治疗前降低更明显。★低血小板5者，对更有效。抑郁症的5-羟色胺学说（5）中的5:★对中的5的研究报告很多，抑郁症病人的中的5的规律很难找到★正常人与抑郁症病人的中5之间有何不同尚不知道★事实上,抑郁症病人有冲动性的自杀行为者的中5低于正常人抑郁症的5-羟色胺学说（6）突触后5受体∶★有些研究报告认为抑郁症附着于血小板上的52A受体高于正常人,尚无定论。★(1992)发现抑郁症病人细胞内钙高于正常人,说明其52A受体处于高调节状况()。★前额皮质的51A受体在非暴力性自杀者明显高于正常人和暴力自杀者。看法不同。★可认为抑郁症病人尤其有自杀行为者51A受体在前额叶密度较高,在海马及杏仁核其密度则低于正常人抑郁症的5-羟色胺学说（7）神经内分泌改变与5受体功能的关系:★有些神经内分泌由5进行调节,有充分证据说明51A，52C及52A受体在人类与皮质醇及的分泌密切关系：、影响轴激素及的分泌★脑膜内或经口大量用5前体(5)导致啮齿类动物体内皮质激素分泌增加。口服2005，的确刺激正常人的轴激素及的分泌,其机制为5能使轴及的分泌上升抑郁症的5-羟色胺学说（8）神经内分泌改变与5受体功能的关系：★研究发现抑郁症病人在静脉注射后反应比正常人迟钝,可能说明病人从合成为5的过程有障碍★转化为5的数量↓，突触间隙的5含量↓突触后5受体(如51A)的反应性↓，造成的分泌↓。★以上实验结果所见分歧很大,其解释各有不同,应慎重对待

5学说与抗抑郁治疗5学说与抗抑郁治疗（1）概述★各种抗抑郁药治疗与一样能引起分泌上升★药物并不能根本改变5潜在的功能缺乏，只是借抗抑郁药的作用使5受体功能增高。5学说与抗抑郁治疗（2）抗抑郁治疗作用于52A受体∶★或能将52A受体功能下调。★有些以下调52A的兴奋性而起到治疗作用。★长期使用51A受体激动剂而将52A下调或使52A的敏感性下降。★也能治疗与52A功能增高所致的行为障碍5学说与抗抑郁治疗（3）抗抑郁治疗作用于51A受体∶★作用于51A受体而引起治疗效果的研究结果是矛盾的。★有的发现∶，典型抗抑郁药,能使51A受体功能下降。★(1993)认为使在海马回中的突触后51A受体功能上调。★有人认为,抗抑郁药是下调52A功能,间接激动51A功能而起治疗作用

5学说和学说与临床用药的思考5学说与学说与临

床用药的思考（1）★抑郁症可能由于单纯能系统功能低下用重吸收抑制药★单纯5能系统功能低下所致进行治疗5学说与学说与临

床用药的思考（1）★有些病人治疗效果不佳,可能兼有二者的功能低下。★20世纪90年代开发了作用于上述两个系统的抗抑郁症新药,可能提高抗抑郁药的疗效▲万拉法新()为和5重吸收抑制药()▲米氮平()为和5释放药（）。

研究展望研究展望（1）